La furina mantiene las señales promotoras de tumores en el cáncer colorrectal con mutaciones en los genes KRAS y BRAF al interactuar con el eje TGF-β1-COX-2 en una red de regulación recíproca.

Las mutaciones de KRAS y BRAF impulsan la progresión del cáncer colorrectal (CCR) al mantener una señalización aberrante y promover la resistencia terapéutica. En el presente estudio, identificamos el eje TGF-β1-COX-2 como una vía reguladora crítica mediada por la furina en el CCR que presenta mutaciones de KRAS o BRAF. El silenciamiento genético o la inhibición farmacológica de la furina en células tumorales derivadas con mutación de KRAS (KPN) y mutación de BRAF (BPN) suprimió el crecimiento tumoral, redujo la angiogénesis y mejoró la infiltración de células T CD8⁺ en modelos tumorales murinos. Los organoides con mutación de KRAS y BRAF con actividad de furina disminuida mostraron una mayor sensibilidad a 5-FU e irinotecán, mientras que solo los organoides KPN fueron sensibles a oxaliplatino.

Mecánicamente, la inhibición de la furina mediante ARN de interferencia (shRNA) o el inhibidor de la furina MI1148 bloqueó la maduración y la señalización del receptor de IGF-1 y el precursor de TGF-β1, lo que se asoció con la represión de la expresión de COX-2. Por el contrario, la sobreexpresión de COX-2 elevó los niveles de TGF-β1, lo que a su vez mejoró la expresión de furina, estableciendo un bucle de retroalimentación que promovió la progresión tumoral y la angiogénesis.

Además, la inhibición de la furina interrumpió en gran medida la actividad de múltiples quinasas relacionadas con la señalización oncogénica de KRAS y BRAF. En las muestras de pacientes con CCR, la expresión de furina se correlacionó positivamente con KRAS, BRAF, TGF-β1 y COX-2. En conjunto, estos hallazgos identifican a la furina como un regulador fundamental de la señalización oncogénica en el CCR con mutación de KRAS y BRAF, y destacan el potencial terapéutico de dirigir el eje furina-TGF-β1-COX-2. El cáncer colorrectal a menudo se vuelve más difícil de tratar cuando las células tumorales presentan alteraciones en los genes llamados KRAS o BRAF.

Este estudio investigó si una enzima de procesamiento de proteínas llamada furina ayuda a estas células cancerosas a crecer, resistir el tratamiento e interactuar con su entorno. Utilizando células de cáncer colorrectal, organoides, modelos tumorales murinos y muestras de pacientes, descubrimos que la reducción de la actividad de la furina ralentizó el crecimiento tumoral, mejoró la respuesta a los fármacos de quimioterapia comunes, redujo la formación de vasos sanguíneos y aumentó la presencia de células inmunitarias que combaten el cáncer. Mecánicamente, la furina apoyó un bucle de comunicación que promueve el tumor e involucra a TGF-β1 y COX-2, dos moléculas relacionadas con la inflamación, la progresión del cáncer y la resistencia al tratamiento.

Estos hallazgos sugieren que bloquear la furina, especialmente en combinación con la quimioterapia o estrategias antiinflamatorias, puede ofrecer una nueva forma de tratar los cánceres colorrectales agresivos con mutaciones de KRAS o BRAF. Se necesitan más estudios para desarrollar terapias dirigidas a la furina que sean seguras y selectivas.