El carcinoma de células en anillo de sello (SRCC) colorrectal es un subtipo poco común y muy agresivo de cáncer colorrectal (CRC) asociado con malos resultados clínicos. A pesar de su patología distinta, el SRCC colorrectal está poco representado en grandes conjuntos de datos genómicos, y sus factores moleculares no están completamente definidos. Realizamos un perfil genómico exhaustivo para caracterizar el panorama mutacional del SRCC colorrectal y explorar posibles implicaciones terapéuticas. Se analizaron muestras de tumores fijadas en formalina e incluidas en parafina de 39 pacientes con SRCC colorrectal confirmado histológicamente mediante secuenciación de próxima generación dirigida con el ensayo Oncomine™ Comprehensive Assay Plus, que abarca 517 genes relacionados con el cáncer.
Se identificaron alteraciones somáticas y se calculó la carga mutacional tumoral (TMB). Se observó una alta carga mutacional tumoral (TMB-H; ≥10 mutaciones/Mb) en el 15,4% de los casos. Los genes más frecuentemente alterados fueron KMT2C y SMAD4 (49% cada uno), seguidos de TP53 (41%), CIC (31%) y ZFHX3 (28%). También se detectaron alteraciones recurrentes en KMT2A, KMT2D, CSMD3 y ZMYM3 (26% cada uno).
En contraste, las mutaciones de los genes impulsores canónicos del CRC, incluidos APC (23%), KRAS (15%), NRAS (2,5%), BRAF (10%) y PIK3CA (10%), fueron menos frecuentes de lo que se informa habitualmente en el adenocarcinoma colorrectal convencional. El SRCC colorrectal presenta un panorama genómico distinto caracterizado por alteraciones frecuentes en los reguladores epigenéticos, en particular la familia de genes KMT2, y una interrupción recurrente de la vía de señalización de TGF-β a través de la inactivación de SMAD4. La frecuencia relativamente reducida de las mutaciones de los genes impulsores canónicos del CRC sugiere mecanismos oncogénicos alternativos que subyacen a la tumorigénesis del SRCC.
Estos hallazgos proporcionan información genómica sobre este subtipo agresivo y pueden ayudar a definir futuras estrategias terapéuticas específicas para el subtipo, incluidos los tratamientos dirigidos a la epigenética y la inmunoterapia en pacientes seleccionados.
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