El análisis integrador de los estados transcriptómicos del TCGA y las dependencias de DepMap permite establecer un orden de prioridad de las vulnerabilidades candidatas en el cáncer colorrectal «inmunofrío» y con estabilidad de microsatélites

El cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites/baja inestabilidad de microsatélites (CRC MSS/MSI-L) es generalmente resistente al bloqueo de los puntos de control inmunitarios, pero los estados biológicos subyacentes a esta resistencia son heterogéneos. Integramos perfiles transcriptómicos de pacientes del TCGA COAD/READ, la clasificación MSS/MSI-L basada en MSISensor, la puntuación de módulos inmunitarios y estromales seleccionados, el análisis de expresión diferencial y los datos de dependencia CRISPR de DepMap para priorizar posibles vulnerabilidades en el CRC MSS inmunológicamente "frío". De los 494 tumores MSS/MSI-L, 218 se clasificaron como MSS intermedios, 102 como MSS inmunológicamente "fríos", 91 como MSS "calientes"/inflamados y 83 como MSS con alta barrera. Los tumores MSS inmunológicamente "fríos" mostraron niveles más bajos de programas citotóxicos, de quimiocinas IFN{gamma} y de presentación de antígenos en comparación con los tumores MSS "calientes"/inflamados, incluido un menor nivel de expresión de NKG7, CD8A, CXCL9, CXCL10 y LAG3.

Los tumores MSS con alta barrera mostraron un enriquecimiento de programas estromales y de matriz extracelular, incluidos COL1A1, COL1A2 y COL3A1. La integración con los datos de efecto genético CRISPR de DepMap de 1208 modelos de cáncer, incluidos 63 modelos de cáncer colorrectal, separó las dependencias intrínsecas de las células tumorales de las firmas microambientales derivadas de los pacientes. Las clases de objetivos candidatos incluyeron ERBB2, VEGFA, PIK3CB, ATR/WEE1/CHEK1, HDAC1/HDAC3/BRD4 y BCL2L1/MCL1, mientras que los genes del colágeno se interpretaron como marcadores de barrera estromal en lugar de dependencias de las células tumorales. La expresión de ERBB2 fue mayor en los tumores MSS inmunológicamente "fríos" que en los tumores MSS "calientes"/inflamados y se elevó aún más en los tumores MSS con alta barrera, lo que apoya la idea de que ERBB2 es una señal candidata asociada a un subgrupo que requiere una validación ortogonal de HER2.

Estos hallazgos respaldan un marco terapéutico estratificado para el CRC MSS inmunológicamente "frío", con alta barrera e intermedio.