Los cánceres colorrectales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MMRd) se clasifican en función de la pérdida de proteínas MMR y las mutaciones BRAFV600E. Los tumores esporádicos MMRd con BRAF de tipo salvaje presentan un panorama diverso de oncogenes alternativos, incluidos los genes de fusión, con una importancia biológica y clínica poco clara. Evaluamos los subtipos mutuamente excluyentes de tumores esporádicos MMRd definidos por variantes oncogénicas de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y genes de fusión para determinar la relación entre el principal impulsor genómico, el mecanismo de deficiencia de MMR y los resultados clínicos. Analizamos 6.789 pacientes con cáncer colorrectal secuenciados mediante MSK-IMPACT para identificar 518 pacientes con cáncer colorrectal esporádico MMRd.
Definimos subtipos de alteraciones oncogénicas mutuamente excluyentes y, a continuación, evaluamos las diferencias en los eventos aleloespecíficos de inactivación de MMR, las variantes oncogénicas coexistentes y los resultados de los pacientes. Validamos los hallazgos en una cohorte italiana (n = 69). Identificamos 4 subtipos de cáncer colorrectal esporádico MMRd: (i) positivos para la fusión oncogénica, (ii) con mutación RAS (mut), (iii) con mutación BRAFV600E y (iv) negativos para el impulsor MAPK/fusión. Estos subtipos mutuamente excluyentes se asociaron con linajes moleculares conservados de inactivación del gen MMR y variantes de la señalización WNT.
Las fusiones oncogénicas fueron desproporcionadamente prevalentes en no caucásicos, entre no fumadores y en el colon transverso, en comparación con los subtipos que se encontraron con mayor frecuencia en fumadores (BRAF-mut) y en pacientes jóvenes y de sexo masculino (RAS-mut y sin impulsor MAPK/fusión). Los linajes moleculares definidos por oncogenes fueron fuertes predictores de los resultados de los pacientes y la respuesta a la inmunoterapia y la inhibición de la tirosina quinasa en la enfermedad metastásica. Los pacientes con fusiones oncogénicas mostraron una mejor supervivencia en comparación con los cánceres BRAF-mut y se beneficiaron de la inmunoterapia y los inhibidores de la fusión. Los tumores negativos para el impulsor MAPK/fusión fueron aneuploides, respondieron mal a la inmunoterapia y fueron sensibles al bloqueo de EGFR.
En general, los impulsores oncogénicos MAPK y de fusión distinguen los linajes moleculares del cáncer colorrectal MMRd que proporcionan información sobre los fenotipos moleculares y clínicos.
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