Sistema de entrega nanométrica dirigido al cruce de señales entre CRCs-CAFs que reprograma el microambiente tumoral para revertir la resistencia a oxaliplatino e inhibir la metástasis hepática en cáncer colorrectal.

La tasa de supervivencia a cinco años de pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (CRC) es inferior al 30 %, y la resistencia a la quimioterapia y la remodelación del microambiente metastásico son los actuales obstáculos terapéuticos. Los fibroblastos asociados con el cáncer (CAFs) en el microambiente tumoral (TME) forman una "interacción CRCs-CAFs" con las células de cáncer colorrectal (CRCs) mediante la secreción de matriz extracelular densa (ECM), ácidos grasos libres (FFA) y factores pro-metastásicos, lo que impulsa un ciclo vicioso de resistencia a los medicamentos y metástasis. Durante la metástasis hepática, los fibroblastos estelares hepáticos (HSCs)-derivados CAFs (HSC-CAFs) promueven la metástasis tumoral remodelando el microambiente pre-metastásico. Basándonos en la secuenciación de ARN de muestras clínicas y la secuenciación de células individuales en ratones para revelar la rica señalización ECM y las características de activación de CAFs, innovamos al construir un sistema nanoportador utilizando nanopartículas (NP) de MIL-100 modificadas con ácido hialurónico (OEMH NPs) co-cargadas con oxaliplatino (OXA) y epigallocatequina galato (EGCG).

Este sistema puede dirigirse a la interacción CRCs-CAFs mediante el receptor CD44: por un lado, las OEMH NPs pueden inhibir la activación de CAFs y reducir la deposición de ECM, mejorar la penetración del medicamento y regular hacia abajo la reprogramación metabólica FFA, revertir la resistencia a OXA; por otro lado, las OEMH NPs pueden bloquear la transformación de HSCs en CAFs, regular hacia abajo factores pro-metastásicos como VEGF/IL-11/ANG, inducir la normalización vascular y reprogramar el microambiente pre-metastásico. Esta estrategia puede simultáneamente lograr la sensibilización del lesión primaria al medicamento y la inhibición de la metástasis hepática, proporcionando un nuevo paradigma para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado para superar la dicotomía terapéutica tradicional mediante la reprogramación dual de metabolismo y microambiente, y tiene un potencial significativo para la traducción clínica.