El contexto tisular determina diferentes resultados premalignos en un modelo transgénico de ratón Pik3ca mutante HPV16 E6/E7.

La infección por virus del papiloma humano (VPH) de alto riesgo, en particular el VPH16, es un factor etiológico importante asociado con múltiples tipos de cáncer humano, incluidos los carcinomas anal, cervical y orofaríngeo.

Sin embargo, los mecanismos que subyacen a las respuestas específicas de los tejidos a la expresión de los oncogenes del VPH siguen siendo poco conocidos. En este estudio, desarrollamos y caracterizamos un modelo de ratón transgénico doblemente inducible que permite la expresión espacial y temporalmente controlada de las oncoproteínas E6/E7 del VPH16 en las células progenitoras epiteliales K14-positivas tanto del ano como de la mucosa oral. En un plazo de 2 meses tras la inducción, la expresión de E6/E7 del VPH16 provocó hiperplasia y displasia epitelial en ambos tejidos, pero con resultados distintos: lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado en el canal anal y displasia moderada a grave en la lengua. Se requirió una expresión continua de los oncogenes para mantener las lesiones, ya que la interrupción de la administración de doxiciclina revirtió el fenotipo proliferativo, lo que indica un proceso dinámico y reversible.

Para evaluar si la activación de la vía PI3K podría cooperar con los oncogenes del VPH, combinamos el modelo E6/E7 con una línea de ratones con inserción de Pik3caH1047R. La activación constitutiva de PI3K por sí sola indujo una displasia leve en ambos epitelios, mientras que su combinación con E6/E7 mejoró la gravedad de la displasia en la lengua, pero no en la mucosa anal. No se observó progresión a carcinoma invasivo en un plazo de 6 meses.

Estos hallazgos demuestran que señales oncogénicas idénticas (expresión de E6/E7 del VPH16 y activación de PI3K) producen resultados premalignos distintos según el contexto epitelial. Este trabajo destaca el papel fundamental de los factores microambientales locales en la carcinogénesis mediada por el VPH y proporciona una plataforma para identificar vulnerabilidades terapéuticas específicas de los tejidos en los cánceres asociados al VPH. Este trabajo presenta un modelo de ratón doblemente inducible que muestra que la expresión de E6/E7 del VPH16 y la activación de PI3K inducen resultados displásicos distintos en los epitelios anal y oral. El estudio destaca cómo el contexto tisular y el microambiente moldean críticamente los efectos de los oncogenes del VPH, lo que ofrece una herramienta importante para descubrir mecanismos y dianas terapéuticas en los cánceres relacionados con el VPH.