Las células cancerosas adquieren dependencias metabólicas y de señalización distintas, impulsadas por mutaciones oncogénicas. La identificación de estas vulnerabilidades específicas de cada mutación puede revelar oportunidades terapéuticas. En este estudio, identificamos la dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) como una dependencia metabólica selectiva en el cáncer colorrectal (CRC) con mutación en PIK3CA. La DHODH mantiene la O-GlcNAcilación de WDR77 y la estabilidad de la proteína al promover la generación de uridine difosfato (UDP)-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), manteniendo así la señalización PI3K-AKT.
La inhibición genética o farmacológica de la DHODH reduce la abundancia de la proteína WDR77, disminuye la AKT fosforilada y altera la auto-renovación de las células cancerosas y la iniciación tumoral. La suplementación con uridina restaura la señalización de WDR77 y AKT, mientras que el agotamiento de la O-GlcNAc transferasa (OGT) anula este efecto restaurador, estableciendo un mecanismo dependiente del UDP que vincula el metabolismo de las pirimidinas con el mantenimiento de la señalización. El tratamiento con el inhibidor de la DHODH, HL6, reproduce los fenotipos genéticos y suprime el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto, ortotópicos y derivados de pacientes con CRC.
Este estudio demuestra que la regulación metabólica de la estabilidad de las proteínas representa un mecanismo crítico que subyace a las dependencias específicas de los oncogenes en el CRC.
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