Los anticuerpos monoclonales anti-EGFR son esenciales para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCR), sin embargo, la resistencia sigue siendo un problema en pacientes con KRAS/NRAS/BRAF de tipo salvaje. RASAL2, una proteína activadora de RAS, regula la señalización de RAS catalizando la conversión de RAS.
Este estudio investiga la patogenicidad de la variante germinal RASAL2 c.2423 A > G, identificada en una familia de alto riesgo, y su posible papel en la progresión del CCR y la resistencia a la terapia. El análisis poblacional revela su rareza en asiáticos orientales (0,01%), pero una mayor prevalencia en pacientes taiwaneses con CCR (1,63%). Los estudios funcionales demuestran que RASAL2 c.2423 A > G aumenta la señalización de RAS, lo que provoca una fosforilación sostenida de ERK y un aumento de la proliferación de las células de CCR.
Además, las células con la mutación RASAL2 requieren dosis más altas de cetuximab para la supresión de ERK y la inhibición del crecimiento, lo que indica resistencia a la terapia anti-EGFR a través de una activación anormal de RAS. Según los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics, es probable que la variante sea patógena.
Nuestro estudio destaca RASAL2 c.2423 A > G como un posible biomarcador para el riesgo de CCR y la respuesta a la terapia.
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