Un circuito de autoamplificación que involucra nervios y fibroblastos impulsa la progresión del cáncer colorrectal.

Se ha demostrado que los nervios y los fibroblastos asociados al cáncer (FAC) regulan directamente la progresión del cáncer.

Sin embargo, aún se desconoce si estas células interactúan para controlar la progresión tumoral. Mostramos que, en el cáncer colorrectal (CCR), la estimulación colinérgica induce la secreción de NTN1 dependiente de CHRM3/Gq a partir de los FAC, lo que a su vez mejora la inervación colinérgica intratumoral. Dentro de este circuito de retroalimentación positiva, la estimulación colinérgica promueve directamente el crecimiento del CCR a través de la activación de YAP mediada por CHRM3/Gq en el tumor, mientras que el NTN1 derivado de los FAC promueve el crecimiento del CCR y programas similares a la transición epitelio-mesenquimal a través de la señalización UNC5B-PI3K/AKT. La activación quimiogenética de las neuronas colinérgicas o la activación de los fibroblastos del receptor M3/Gq promueve la señalización tumoral de YAP y AKT y la progresión del CCR.

Por el contrario, el bloqueo de CHRM3 o NTN1 suprime estas vías y mejora la supervivencia en ratones. En el CCR humano, una alta expresión de NTN1 se asocia con un subtipo similar al mesenquimal y con malos resultados en los pacientes.

Estos hallazgos sugieren que la interacción neuro-mesenquimal es fundamental para la progresión del CCR y podría ser un objetivo terapéutico mediante un antagonista de CHRM3 o un anticuerpo bloqueador de NTN1.