Superar la resistencia a los tratamientos anti-EGFR: mecanismos de resistencia al cetuximab y al panitumumab y nuevas estrategias de combinación.

Cetuximab y panitumumab son anticuerpos monoclonales anti-EGFR ampliamente utilizados para el tratamiento de los cánceres colorrectales.

Sin embargo, debido a diversos mecanismos de resistencia a estas terapias dirigidas, las respuestas de los pacientes varían. Estas resistencias siguen siendo un obstáculo importante en el tratamiento, y superarlas se ha convertido en un objetivo clave de las estrategias terapéuticas actuales. La resistencia intrínseca y la adquirida a menudo conducen a la reactivación de las vías de señalización descendentes, principalmente las vías RAS-RAF-MEK-ERK (vía MAPK) y los ejes PI3K-AKT. Las mutaciones preexistentes en KRAS, NRAS y BRAF dan lugar a una resistencia primaria al activar constantemente las señales, independientemente de la inhibición de EGFR.

Dicho esto, la resistencia adquirida se manifiesta bajo la carga terapéutica a través del proceso de evolución clonal mediante alteraciones de KRAS y BRAF, restaurando la actividad de la vía MAPK a pesar de la inhibición de EGFR. Además de estas mutaciones, las células tumorales explotan mecanismos independientes de EGFR, como la desviación de la vía, que incluye la amplificación de los receptores de la familia ERBB, como HER2 (ERBB2), y la activación de la señalización de MET. Para superar estas resistencias, han surgido nuevas estrategias que se dirigen a múltiples nodos dentro de las redes oncogénicas. Estos métodos incluyen la inhibición de la vía vertical, la inhibición de múltiples quinasas, la terapia guiada por biopsia líquida y la reintroducción del tratamiento anti-EGFR.

La reactivación impulsada por una mutación secundaria se puede prevenir al dirigirse a múltiples nodos dentro de la cascada MAPK simultáneamente, lo que se conoce como inhibición de la vía vertical. En general, esta revisión subraya que superar la resistencia terapéutica requiere un enfoque multidimensional que integre la elaboración de perfiles moleculares, las terapias combinadas racionales y el tratamiento adaptativo. Finalmente, estos avances subrayan el cambio hacia la oncología de precisión, donde la terapia se adapta a la evolución del tumor, lo que conduce a una mejor respuesta y a un mejor resultado para el paciente.