Los inhibidores de la quinasa c-Met/VEGFR de doble acción han surgido como prometedores agentes terapéuticos para la terapia del cáncer, aunque sus mecanismos antitumorales subyacentes siguen estando poco definidos. En este estudio, demostramos que el foretinib, un inhibidor selectivo de c-Met/VEGFR2, desencadena la muerte celular inmunogénica (MCI) en las células de cáncer colorrectal (CCR). Este proceso se caracteriza por la exposición superficial de calreticulina (CRT) y la secreción extracelular de ATP y proteína de movilidad de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1), lo que posteriormente impulsa la maduración y activación de las células dendríticas (CD). Mecánicamente, el foretinib activa la vía de señalización de p53, lo que aumenta a nivel transcripcional la expresión del receptor de muerte 5 (DR5), un mediador crítico de la cascada apoptótica extrínseca.
Además, el foretinib remodela el microambiente inmunitario tumoral (MIT) al facilitar la maduración de las CD y potenciar la infiltración y activación de las células T.
Además, el tratamiento combinado con foretinib y anticuerpo anti-CD47 ejerce efectos antitumorales sinérgicos. En conjunto, estos hallazgos revelan una función inmunomoduladora previamente no descrita de la inhibición de c-Met/VEGFR2, demostrando que el foretinib induce una potente eficacia anti-CCR a través de la citotoxicidad directa y la regulación inmunogénica, y destacando su considerable potencial terapéutico clínico.
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