El análisis específico de variantes del fenómeno de exclusión mutua entre los oncogenes BRAF, EGFR y KRAS revela una superposición con pares de mutantes funcionalmente antagónicos.

La exclusión mutua (EM) y la coocurrencia (CO) de mutaciones oncogénicas reflejan antagonismo o dependencia funcional y pueden orientar las estrategias terapéuticas.

Sin embargo, la mayoría de los estudios no tienen en cuenta los patrones a nivel de variante. Realizamos un análisis exhaustivo y comparativo de los subtipos de mutación de BRAF, KRAS y EGFR utilizando 64 807 muestras de tumores del cBioPortal, 1570 líneas celulares de cáncer y 2714 casos clínicos belgas. En todos los conjuntos de datos, la CO fue poco frecuente entre las mutaciones de BRAF de clase I, KRAS de hidrólisis y EGFR de tipo clásico. Los análisis por pares a nivel de variante revelaron nuevas interacciones de EM, incluidas variantes atípicas, algunas de las cuales se superponen con pares letales sintéticos previamente descritos.

Validamos funcionalmente los hallazgos de EM induciendo la expresión de EGFRA289V o BRAFV600E en líneas celulares que albergaban KRASG12D o EGFRexon19del, respectivamente, lo que resultó en la inhibición del crecimiento. El análisis de la supervivencia global no mostró ninguna desventaja pronóstica consistente para la CO, excepto en el CPNP con co-mutación de EGFR-KRAS.

Estos hallazgos refinan aún más el panorama de la EM de las variantes de BRAF, KRAS y EGFR, ofreciendo una referencia a nivel de variante para respaldar la oncología de precisión basada en mutaciones.