La terapia neoadyuvante total (TNT) ha surgido como un paradigma de tratamiento clave para el cáncer colorrectal localmente avanzado, reduciendo las tasas de metástasis a distancia y facilitando la preservación de órganos en pacientes seleccionados.
Sin embargo, la respuesta al tratamiento sigue siendo heterogénea, lo que pone de manifiesto la necesidad de biomarcadores que puedan guiar la selección del tratamiento y optimizar los resultados. Esta revisión narrativa sintetiza la evidencia actual sobre los biomarcadores genómicos intrínsecos al tumor asociados con la respuesta a la terapia neoadyuvante, abarcando mutaciones somáticas, polimorfismos de la línea germinal, perfiles de expresión génica, el estado de reparación de errores de emparejamiento (MMR), la expresión de proteínas, los marcadores epigenéticos y los biomarcadores derivados del tumor circulante en los paradigmas de quimiorradioterapia (CRT) y TNT convencionales. En la literatura revisada, las mutaciones somáticas individuales, incluidos KRAS, TP53 y BRAF, demostraron una reproducibilidad limitada como biomarcadores predictivos, aunque las mutaciones de KRAS se asociaron de forma recurrente con tasas más bajas de respuesta patológica completa (pCR) en las cohortes de la era de la CRT. Los polimorfismos de la línea germinal en los genes de reparación del ADN (XRCC1) y el metabolismo del folato (MTHFR) mostraron asociaciones inconsistentes con la respuesta al tratamiento.
En contraste, los biomarcadores transcriptómicos demostraron una mayor coherencia biológica, y las firmas proliferativas, de transición epitelio-mesenquimal y metabólicas se asociaron con frecuencia a la resistencia al tratamiento, mientras que los clasificadores multigénicos generalmente superaron a los marcadores de un solo gen. Entre los biomarcadores intrínsecos al tumor disponibles en la actualidad, la deficiencia de MMR fue el biomarcador que se informó de forma más consistente y que se asoció con una respuesta reducida a los regímenes basados en fluoropirimidinas, incluida la TNT, aunque la evidencia específica de la TNT sigue siendo relativamente limitada. El seguimiento dinámico del ADN tumoral circulante (ctDNA), en particular la eliminación del ctDNA durante o después de la terapia, se asoció de forma consistente con la respuesta patológica y los resultados oncológicos a largo plazo en los estudios revisados, mientras que los niveles basales de ctDNA mostraron un valor predictivo limitado. En general, la literatura revisada sugiere que la investigación de biomarcadores en el cáncer colorrectal ha evolucionado desde los análisis de un solo gen hacia los biomarcadores a nivel de vía y dinámicos.
La integración de las firmas transcriptómicas, el estado de MMR y el seguimiento dinámico del ctDNA puede representar una estrategia prometedora para personalizar la terapia neoadyuvante, mejorar la selección de pacientes para los enfoques de preservación de órganos y mejorar los resultados oncológicos en el cáncer colorrectal localmente avanzado. No obstante, la base de evidencia sigue siendo heterogénea, y se requiere una validación prospectiva adicional, la estandarización de los ensayos y la evaluación dentro de las cohortes contemporáneas de TNT antes de que estos biomarcadores puedan incorporarse de forma rutinaria en la toma de decisiones clínicas.
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