Fosforilación de KIAA1429 promueve resistencia a oxaliplatino mediante activación de la señalización FZD7-Wnt en cáncer colorrectal mutado en BRAF(V600E).

El enfoque terapéutico estándar actual para el cáncer colorrectal (CRC) es la cirugía y la quimioterapia neoadyuvante basada en oxaliplatino (OXA).

Sin embargo, la adquisición de resistencia al oxaliplatino conduce a un pronóstico desfavorable en CRC.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de elucidar las mecanismos subyacentes de la resistencia al oxaliplatino. Se utilizó el análisis de secuenciación del ARN (RNA-seq) de líneas celulares resistentes a OXA para identificar el factor responsable de la resistencia a OXA. La función de KIAA1429 en la resistencia a OXA se validó mediante experimentos in vitro e in vivo. El mecanismo subyacente se investigó mediante Inmunoprecipitación-Mass Spectrometry (IP-MS), Co-Inmunoprecipitación (Co-IP), Inmuno-fluorescencia (IF), RNA immunoprecipitation (RIP) y RNA-seq.

KIAA1429 está significativamente sobreexpresado en líneas celulares resistentes al oxaliplatino.

Sin embargo, encontramos que el nivel de expresión de KIAA1429 no está asociado con la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en cáncer colorrectal, lo que indica que la función de KIAA1429 no se determina únicamente por su nivel de expresión. Descubrimos que KIAA1429 presenta una distribución nuclear y citoplasmática diferencial en muestras de cáncer colorrectal y que una alta expresión citoplasmática de KIAA1429 está asociada con una respuesta pobre a la quimioterapia. Investigaciones adicionales revelaron que la distribución nuclear-citoplasmática de KIAA1429 es regulada por la fosforilación mediada por BRAF. Experimentos in vitro e in vivo indicaron que la fosforilación mediada por BRAF de KIAA1429 promueve la resistencia al oxaliplatino facilitando su agregación en el citoplasma.

A nivel mecánico, encontramos que el KIAA1429 citoplasmático promueve la activación del camino WNT mediante la unión y estabilización de FZD7, lo que a su vez refuerza aún más la resistencia al oxaliplatino y la condición de células madre cancerígenas.

Este estudio elucidó el papel único de la fosforilación de KIAA1429 en la regulación de su localización nuclear y función, ofreciendo nuevas perspectivas sobre los mecanismos subyacentes de resistencia a OXA en CRC.