Factores asociados con el momento de aparición de metástasis hepáticas tras la cirugía de cáncer colorrectal: un estudio multicéntrico retrospectivo.

El cáncer sigue siendo un desafío importante para los sistemas de salud pública a nivel mundial [^[1]], y el cáncer colorrectal (CCR) constituye un subgrupo particularmente crítico debido a su alta incidencia y tasas de mortalidad [^[2]]. La metástasis hepática es la principal causa de muerte entre los pacientes con CCR [^[3]]. Clínicamente, aproximadamente el 45% de los pacientes con CCR desarrollan finalmente metástasis hepáticas, de los cuales alrededor del 20% presentan metástasis hepáticas sincrónicas (MHS) en el momento del diagnóstico inicial, y un 25% adicional desarrolla metástasis hepáticas metacrónicas (MHM) después de una cirugía curativa [^[4]].

Es importante destacar que la evidencia emergente sugiere que los resultados de supervivencia para las MHM pueden no ser inferiores a los de las MHS [^[5],^[6]]. Mientras tanto, las metástasis hepáticas metacrónicas tempranas (MHMTE) se asocian constantemente con peores resultados, caracterizados por una rápida progresión de la enfermedad y resistencia a las terapias estándar [^[7]]. No obstante, aún no se ha llegado a un consenso unificado dentro de las comunidades académica y clínica con respecto al momento óptimo para definir las metástasis hepáticas "tempranas" frente a las "tardías" [^[8]]. Las clasificaciones actuales se basan en gran medida en criterios arbitrarios basados en la convención empírica o en intervalos de seguimiento fijos, en lugar de en una inferencia estadística objetiva derivada de los datos de supervivencia de los pacientes [^[9]].

Además, los mecanismos fisiopatológicos que rigen el momento de la diseminación metastásica siguen estando poco definidos [^[10]]. La sabiduría convencional postula que mutaciones específicas impulsoras (por ejemplo, KRAS, BRAF, TP53, etc.) confieren una mayor capacidad intrínseca para la diseminación hematógena [^[11],^[12]]. RAS es uno de los oncogenes más frecuentemente mutados en el CCR, con aproximadamente el 40% de los pacientes que presentan mutaciones activadoras en KRAS [^[13]]. Las mutaciones de BRAF, predominantemente la variante V600E, están presentes en hasta el 10% de los pacientes con CCR [^[14]]. Estudios previos han revelado que las mutaciones de RAS y BRAF se asocian con malos resultados clínicos en pacientes con metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (MHC), siendo la mutación BRAFV600E en particular un factor pronóstico más desfavorable para la supervivencia global (SG) [^[15],^[16]]. En consecuencia, una cuestión crítica aún no resuelta es si las mutaciones de RAS y BRAF se asocian con el momento de la metástasis hepática y, por lo tanto, contribuyen a la disparidad pronóstica observada.

Para abordar esta laguna de conocimiento, este estudio tuvo como objetivo: (1) determinar el criterio óptimo para diferenciar las metástasis hepáticas metacrónicas tempranas (MHMTE) de las tardías (MHMT) basándose en datos de supervivencia objetivos, y (2) evaluar la asociación de las mutaciones KRAS/BRAFV600E y otros posibles factores clinicopatológicos con el momento de la metástasis hepática en pacientes que desarrollaron metástasis hepáticas después de la cirugía del CCR. Se espera que estos hallazgos proporcionen nuevas perspectivas clínicas para la vigilancia adaptada al riesgo y futuras investigaciones mecanicistas sobre la heterogeneidad temporal de las metástasis hepáticas postquirúrgicas.

2. Materiales y Métodos

2.1. Pacientes

Este estudio retrospectivo multicéntrico se llevó a cabo en dos instituciones: el Centro Nacional del Cáncer/Hospital del Cáncer, Academia China de Ciencias Médicas (Pekín, China) y el Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de China (Shenyang, China). La cohorte de estudio consistió en pacientes con CCR que desarrollaron metástasis hepáticas después de una cirugía curativa entre 2019 y 2023, y para los cuales se dispuso de resultados completos de las pruebas de mutación KRAS/BRAFV600E. Todos los pacientes incluidos cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: (1) diagnóstico de CCR confirmado por patología; (2) se sometieron a una cirugía radical para el CCR en cualquiera de las instituciones participantes; (3) metástasis hepática postoperatoria confirmada por examen patológico o estudios de imagen.

Los criterios de exclusión fueron: (1) el CCR primario se confirmó patológicamente como no adenocarcinoma, como el carcinoma neuroendocrino; (2) presencia de metástasis a distancia antes de la cirugía; (3) cirugía no radical; (4) estado de metástasis hepática indeterminado; (5) desarrollo de metástasis a distancia extrahepática después de la cirugía del CCR; (6) datos clinicopatológicos incompletos.

2.2. Recolección de muestras y perfilado molecular

Este estudio utilizó muestras de tumores de CCR obtenidas de especímenes quirúrgicos. Todas las muestras fueron fijadas con formalina e incluidas en parafina por patólogos experimentados en dos centros médicos. Todos los tumores de CCR fueron evaluados para la deficiencia en la reparación de errores de apareamiento (dMMR) mediante inmunohistoquímica o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El perfilado de mutaciones RAS/BRAF se realizó utilizando PCR o ensayos de secuenciación de nueva generación (NGS). Dada la considerable diferencia de tiempo y las disparidades médicas entre los dos centros, las plataformas de detección y el panel de mutaciones evaluadas no fueron uniformes. Por lo tanto, el análisis se restringió a la mutación KRAS y la variante BRAFV600E más prevalentes clínicamente. Los detalles de las pruebas moleculares se proporcionan en la Tabla S1.

2.3. Definiciones

Anatómica y quirúrgicamente, la cirugía radical para el cáncer de colon se define como colectomía completa con linfadenectomía regional sistemática [^[17]]. Para el cáncer de recto, se refiere a la resección total del meso recto o la resección mesocólica extendida [^[18]]. La MHM se definió como metástasis hepática detectada después de la cirugía del CCR [^[5]]. Todos los casos se clasificaron según la octava edición del sistema de clasificación TNM del Manual de Clasificación del Cáncer del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC). La SG se definió como el intervalo de tiempo desde la resección quirúrgica hasta la fecha de fallecimiento o el último seguimiento clínico. La supervivencia libre de metástasis (SLM) se definió como el intervalo de tiempo desde la resección quirúrgica hasta el momento de la metástasis hepática, el fallecimiento o el último seguimiento. La fecha del último seguimiento fue el 1 de enero de 2025.

2.4. Análisis estadísticos

El software X-tile (Robert L. Camp, M.D., Ph.D., Universidad de Yale, versión 3.6.1) se utilizó para identificar el criterio óptimo para diferenciar la MHMTE de la MHMT basándose en las diferencias en la SG. Se realizaron análisis estadísticos exhaustivos utilizando el software SPSS 26.0 (Armonk, NY, EE. UU.) y GraphPad Prism 8 (La Jolla, CA, EE. UU.).

Las variables continuas con distribución normal se describieron como media ± desviación estándar (DE) y se compararon utilizando la prueba t de Student. Las variables continuas con una distribución sesgada se describieron como mediana con rango intercuartílico (RIC) y se compararon utilizando la prueba de Mann-Whitney U. Las variables categóricas con categorías no ordenadas se describieron como frecuencia con porcentaje y se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y un valor de p inferior a 0,05 se consideró estadísticamente significativo. Para evitar la omisión de posibles factores de riesgo significativos, el nivel de significancia para el análisis univariado se estableció en 0,1 [^[19]], y para el análisis multivariado se estableció en 0,05. Las variables con p < 0,1 en el análisis univariado se incluyeron en el modelo de regresión logística multivariada. Sin embargo, basándose en el conocimiento clínico y biológico a priori, las variables de exposición primarias (mutaciones KRAS y BRAFV600E) se forzaron a incluirse en el modelo multivariado independientemente de su significancia univariada. La colinealidad entre las variables se evaluó utilizando los factores de inflación de la varianza (FIV), con un FIV > 10 que indica una colinealidad significativa.

3. Resultados

3.1. Características de los pacientes

Se incluyeron un total de 186 pacientes con metástasis hepáticas múltiples (MLM) con perfiles de mutación completos de KRAS/BRAFV600E para un análisis más exhaustivo (Figura 1). Las características clínicas y patológicas basales de los 186 pacientes incluidos se muestran en la Tabla 1. La mediana de edad fue de 63 años (DE, ±10); 10 pacientes (5,4%) tenían antecedentes familiares de CCRC; 87 pacientes (46,8%) presentaban enfermedades concomitantes (cirrosis hepática, diabetes, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, hipertensión y enfermedad pulmonar obstructiva crónica); los tumores primarios se localizaban en el colon derecho en 35 pacientes (18,82%), en el colon izquierdo en 49 pacientes (26,34%) y en el recto en 102 pacientes (54,84%); 95 pacientes (51,1%) recibieron terapia neoadyuvante antes de la cirugía; 112 pacientes (60,2%) presentaban émbolos tumorales linfovasculares; 120 pacientes (64,5%) presentaban invasión perineural; se observó metástasis en los ganglios linfáticos regionales en 139 pacientes (74,7%); se observó dMMR/MSI-H en 5 pacientes (2,7%); se detectó la mutación KRAS en 81 pacientes (43,5%); se identificó la mutación BRAFV600E en 6 pacientes (3,2%); se observó un estado silvestre concurrente de RAS y BRAF en 99 pacientes (53,2%); se administró terapia adyuvante postoperatoria a 140 pacientes (75,3%); los niveles preoperatorios de antígeno carcinoembrionario (CEA) tuvieron un valor medio de 4,57 (ICR, 2,52–16,41) ng/mL; y los niveles preoperatorios de antígeno 19-9 (CA19-9) tuvieron un valor medio de 15,94 (ICR, 8,44–27,31) U/mL. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 37 (ICR, 21–52) meses. Durante el seguimiento, se registraron 66 fallecimientos (35,5%).

3.2. El punto de corte óptimo para diferenciar EMLM de LMLM

Cuando se utilizó la supervivencia global (OS) como variable dependiente y la supervivencia libre de metástasis (MFS) como variable independiente en el software X-tile, el punto de corte óptimo calculado por el software fue de 11 meses (Figura 2a). Esto indica que, al definir 11 meses después de la cirugía como el punto de corte, la diferencia en la OS entre EMLM y LMLM se maximiza, con un valor de p inferior a 0,01. Dado que no se dispuso de una cohorte externa independiente para la validación, el 80% (149 de 186) de la población total de pacientes se asignó aleatoriamente sin reemplazo para formar el subconjunto de análisis de sensibilidad interno. El software X-tile volvió a arrojar un punto de corte óptimo de 11 meses (p < 0,01) (Figura 2b). Por lo tanto, el umbral temporal óptimo para distinguir EMLM de LMLM se identificó como 11 meses después de la cirugía de CCRC en este estudio.

3.3. Análisis comparativo de EMLM y LMLM

Utilizando el punto de corte de 11 meses, los 186 pacientes se dividieron en el grupo EMLM (n = 114) y el grupo LMLM (n = 72). El análisis comparativo entre los dos grupos reveló diferencias estadísticamente significativas en los émbolos tumorales linfovasculares (p = 0,024), la invasión perineural (p = 0,019) y la terapia adyuvante postoperatoria (p = 0,006) (Figura 3a–c). La diferencia en el estado silvestre concurrente de RAS y BRAF, la mutación KRAS y la mutación BRAFV600E entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa (p > 0,05) (Figura 3d–f). Se proporciona una comparación exhaustiva de los datos clinicopatológicos entre los grupos EMLM y LMLM en la Tabla 2.

3.4. Factores asociados con el tiempo de aparición de metástasis hepática

Se realizó un análisis de regresión logística univariante, y los resultados mostraron que las variables con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,1) incluyeron el sexo (OR = 0,550, IC del 95%: 0,286–1,059, p = 0,074), los émbolos tumorales linfovasculares (OR = 2,000, IC del 95%: 1,093–3,660, p = 0,025), la invasión perineural (OR = 2,077, IC del 95%: 1,122–3,843, p = 0,020), la metástasis en los ganglios linfáticos regionales (OR = 1,760, IC del 95%: 0,901–3,438, p = 0,098), el estadio N (p = 0,086) y la terapia adyuvante postoperatoria (OR = 0,349, IC del 95%: 0,161–0,759, p = 0,008) (Figura 4a). Para evaluar la asociación entre las mutaciones KRAS/BRAFV600E y el momento de la metástasis hepática, también realizamos un modelo multivariante de entrada forzada preespecificado clínicamente en el que se mantuvieron las dos mutaciones independientemente de su significación univariante. Otras variables con p < 0,1 en el análisis univariante también se incluyeron en el modelo de regresión logística multivariante. La evaluación de la colinealidad utilizando VIF no mostró una colinealidad significativa (todos los VIF < 2). En el análisis multivariante final, ni la mutación KRAS (OR, 1,185; IC del 95%: 0,641–2,190; p = 0,587) ni la mutación BRAFV600E (OR, 2,836; IC del 95%: 0,302–26,642; p = 0,363) se asociaron de forma independiente con el momento de la metástasis hepática. Sin embargo, la terapia adyuvante postoperatoria (OR = 0,253, IC del 95%: 0,105–0,611, p = 0,002) demostró una asociación estadística con la probabilidad de LMLM (Figura 4b). Los resultados de los análisis univariante y multivariante se detallan en la Tabla 3.

4. Discusión

En este estudio, se identificó que 11 meses después de la cirugía de CCRC es el punto de corte óptimo para diferenciar EMLM de LMLM. No se observó una asociación estadísticamente significativa entre las mutaciones KRAS/BRAFV600E y el momento de la metástasis hepática, mientras que la terapia adyuvante postoperatoria se asoció estadísticamente con la probabilidad de LMLM en esta cohorte. Hasta donde sabemos, este es el primer estudio en definir un punto de corte temporal óptimo derivado de la supervivencia para distinguir EMLM de LMLM y en evaluar sistemáticamente si las mutaciones KRAS/BRAFV600E, junto con otros posibles factores, están asociadas con el tiempo de aparición de la metástasis hepática.

El umbral de 11 meses se alinea estrechamente con el umbral de 12 meses establecido por el Consenso Europeo Multisocietal sobre metástasis hepáticas de CCRC [^[22]]. Sin embargo, cabe señalar que el consenso define el punto de corte de 12 meses basándose en la fecha del diagnóstico del tumor primario en lugar de la fecha de la cirugía. Dado que la mayoría de los pacientes que desarrollan MLM presentan CCRC en estadio avanzado y pueden someterse a diferentes duraciones de terapia neoadyuvante, a menudo hasta tres meses, entre el diagnóstico y la cirugía [^[23]], una discrepancia de un mes entre estas dos definiciones es totalmente esperable y puede considerarse equivalente. Sin embargo, dado que nuestro punto de corte es exploratorio y no ha sido validado externamente, la interpretación y generalización de este valor de punto de corte debe ser cautelosa.

En nuestro estudio, se detectaron mutaciones de KRAS en 81 pacientes (43,5 %) y mutaciones de BRAFV600E en 6 pacientes (3,2 %), con tasas de prevalencia generalmente consistentes con las reportadas en estudios previos [^[15], ^[24], ^[25]]. Estudios anteriores han revelado que la mutación de KRAS se asocia con un mal pronóstico en pacientes con CRC, particularmente en el entorno metastásico [^[13], ^[15], ^[26]]. Investigaciones posteriores sugirieron además que la mutación de KRAS sirve como un factor pronóstico independiente en pacientes con CRLM [^[24]]. Algunos estudios incluso han confirmado que la mutación de KRAS es un factor de riesgo importante que afecta el desarrollo de metástasis hepáticas después de la cirugía de CRC [^[27], ^[28]]. Además, la mutación de BRAF también se ha identificado en trabajos previos como un factor de riesgo independiente para resultados desfavorables [^[16], ^[29], ^[30]]. Un análisis conjunto de múltiples ensayos clínicos indicó que los pacientes con la mutación BRAFV600E presentan una supervivencia global (OS) y una supervivencia libre de progresión (PFS) más cortas en comparación con aquellos con BRAF de tipo salvaje [^[31]]. Algunas investigaciones revelaron además que la mutación BRAFV600E surgió como un factor de riesgo potente e independiente para la aparición de MLM [^[27], ^[32]]. Es importante destacar que nuestro estudio se suma a esta comprensión al demostrar que las mutaciones de KRAS/BRAFV600E no están significativamente asociadas con el momento de la metástasis hepática, abordando así sustancialmente una laguna en esta área de investigación. No obstante, la asociación entre la mutación BRAFV600E y el momento de la metástasis hepática debe interpretarse con cautela, dado el pequeño número de casos con mutación de BRAF (n = 6) y el amplio intervalo de confianza (OR, 2,836; IC del 95 %: 0,302–26,642).

Dado que este estudio incluyó solo pacientes que ya habían desarrollado metástasis hepáticas después de la cirugía de CRC, nuestros hallazgos se refieren a factores asociados con el momento de la metástasis en lugar de a factores de riesgo para el desarrollo de metástasis hepáticas. Una comprensión clara de esta distinción es esencial para la interpretación adecuada de los resultados. Dado que la mayoría de los pacientes con MLM presentan un CRC avanzado, la terapia adyuvante postoperatoria (incluida la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia y la terapia dirigida, utilizada sola o en combinación) se recomienda de forma rutinaria en la práctica clínica [^[23], ^[33]]. Con la evolución continua de los regímenes de fármacos, los avances tecnológicos y las mejoras en los conceptos de tratamiento multidisciplinario (MDT), es razonable esperar que la terapia adyuvante postoperatoria desempeñe un papel importante en el retraso o la prevención del desarrollo de metástasis hepáticas después de la cirugía de CRC [^[23], ^[34]]. Paradójicamente, sin embargo, nuestro estudio encontró una asociación estadísticamente significativa entre la terapia adyuvante postoperatoria y la probabilidad de LMLM, un hallazgo que parece contradictorio con esta expectativa. De hecho, este hallazgo revela precisamente los múltiples roles que la terapia adyuvante puede desempeñar en el entorno postoperatorio.

En primer lugar, el papel principal de la terapia adyuvante postoperatoria es destruir las metástasis microscópicas que permanecen en el cuerpo después de la cirugía. Para los focos microscópicos que son sensibles a la terapia adyuvante postoperatoria, se puede lograr la erradicación completa, lo que reduce la incidencia general de metástasis hepáticas postoperatorias. Para los focos microscópicos que son parcialmente sensibles, aunque la eliminación completa no sea posible, su proliferación puede inhibirse significativamente [^[35]]. En consecuencia, la terapia adyuvante postoperatoria induce un desplazamiento hacia la derecha en la curva de distribución temporal, de modo que los pacientes que aún desarrollan metástasis hepáticas después del tratamiento adyuvante postoperatorio están estadísticamente predispuestos a metástasis de aparición tardía [^[36]].

En segundo lugar, debido a la heterogeneidad tumoral inherente, no todas las células de CRC responden por igual a la terapia adyuvante postoperatoria [^[37]]. Si bien la terapia adyuvante postoperatoria elimina eficazmente la mayoría de las células de CRC que proliferan activamente (los principales contribuyentes a la metástasis temprana), un pequeño subconjunto de células madre tumorales resistentes a los fármacos o en estado latente (fase G0) puede sobrevivir al ataque terapéutico [^[38]]. Estas células se asemejan a "semillas latentes", que permanecen en estado de latencia en el microambiente hepático [^[39]]. No afectadas por la terapia adyuvante postoperatoria, pueden reactivarse años después de la cirugía, desencadenadas por la disminución de la función inmunitaria o los cambios en el microambiente local (por ejemplo, la inflamación), lo que finalmente da lugar a metástasis hepáticas tardías [^[40]]. Por lo tanto, la terapia adyuvante postoperatoria selecciona inadvertidamente las células con características latentes y tolerantes a los fármacos, y los atributos biológicos de estas células las predisponen a causar metástasis en un momento posterior en lugar de en un momento anterior.

En tercer lugar, también se debe considerar la interferencia de factores no tumorales. La terapia adyuvante postoperatoria a largo plazo o intensiva puede causar daño sinusoidal o fibrosis hepática. Aunque los tumores se controlan a corto plazo, el microambiente hepático dañado puede producir factores inflamatorios durante la reparación prolongada, proporcionando así un terreno fértil para que las células tumorales residuales y latentes se reactiven años después [^[41]]. Además, la terapia adyuvante postoperatoria puede remodelar el sistema inmunitario, pero con el tiempo, el agotamiento inmunitario o la inmunosenescencia pueden exacerbarse, de modo que el sistema inmunitario ya no sea capaz de suprimir las lesiones residuales en la etapa tardía [^[42]].

Sin embargo, la definición de terapia adyuvante postoperatoria en este estudio fue relativamente amplia, por lo que este hallazgo también debe interpretarse con cautela. Basándose en la comprensión de las dos dimensiones de las mutaciones de KRAS/BRAFV600E y la terapia adyuvante postoperatoria, se espera que las estrategias futuras para la prevención y el manejo de MLM evolucionen hacia una mayor precisión y un monitoreo dinámico. A nivel de investigación básica, es necesario analizar en profundidad cómo los genes impulsores moldean sinérgicamente el "potencial metastásico" y la "sensibilidad al tratamiento" de los tumores, y explorar el papel clave del microambiente inmunitario hepático en la resistencia a los fármacos y la latencia tumoral [^[43], ^[44]]. A nivel clínico-traslacional, el monitoreo basado en el ADN tumoral circulante (ctDNA) de la enfermedad residual microscópica (ERM) representa un avance prometedor [^[45]]. Dicho monitoreo podría capturar la amplificación de clones resistentes a los fármacos después del cribado de la terapia adyuvante postoperatoria en tiempo real, lo que permitiría una estratificación dinámica del riesgo y guiaría la intensificación o la disminución de la terapia adyuvante individualizada [^[46]]. El objetivo final es lograr una toma de decisiones precisa sobre "cuándo y cómo tratar", lo que cambiaría el paradigma del manejo de MLM de "tratar la enfermedad" a "prevenir la enfermedad".

Además, independientemente del tipo de tumor, el pensamiento de tratamiento integrado multidisciplinario sigue siendo una piedra angular en el manejo de las enfermedades oncológicas. Recientemente, el papel de los receptores tipo Toll (TLR) en la regeneración hepática después de la hepatectomía parcial ha atraído considerable atención, ya que la señalización de TLR regula las señales inflamatorias y reparadoras que influyen en la recuperación hepática [^[47]]. En este contexto, la modulación mediada por TLR del microambiente hepático puede afectar indirectamente el crecimiento metastásico y las respuestas inmunitarias, un área que merece una exploración dedicada en los modelos de MLM [^[48]]. Mientras tanto, la inteligencia artificial (IA) y el procesamiento de imágenes han demostrado un gran potencial en el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de CRLM, particularmente en la radiómica y la toma de decisiones asistida por aprendizaje profundo, lo que también promete mejorar la detección de pequeñas metástasis, predecir las respuestas al tratamiento y optimizar las estrategias de vigilancia individualizadas [^[49], ^[50]]. No obstante, los estudios actuales siguen siendo en gran medida retrospectivos, carecen de validación prospectiva y enfrentan desafíos en la interpretabilidad del modelo [^[51]]. Los esfuerzos futuros deben centrarse en integrar datos multicéntricos y multimodales para facilitar la traslación clínica de la IA en el manejo de CRLM.

Se deben considerar varias limitaciones en este estudio. En primer lugar, dado que nuestro punto de corte se derivó del mismo grupo utilizando un enfoque basado en los resultados, existe el riesgo de sobreajuste. Se necesita una validación externa en grupos independientes para confirmar la generalizabilidad de este umbral. En segundo lugar, el tamaño de la muestra del subgrupo de mutación BRAFV600E fue limitado (n = 6), debido tanto a la baja prevalencia natural de esta mutación como a nuestra exclusión deliberada de pacientes con metástasis extrahepáticas para garantizar la claridad de la evaluación del punto final de supervivencia. Además, el acceso restringido a las pruebas genéticas limitó aún más la inscripción de pacientes. La consiguiente falta de poder estadístico reduce la solidez de las estimaciones del subgrupo y aumenta la posibilidad de sesgo de selección. Por lo tanto, si bien nuestros hallazgos preliminares son informativos, requieren una interpretación cautelosa y validación en grupos de pacientes independientes y más grandes. En tercer lugar, dado el amplio período de tiempo, las prácticas médicas heterogéneas en los diferentes centros y la complejidad y el volumen de los datos de seguimiento, la terapia adyuvante postoperatoria se analizó como una variable categórica compuesta en este estudio. Este enfoque analítico introduce inherentemente riesgos sustanciales de sesgo de selección de tratamiento, confusión por indicación y sesgo de tiempo inmortal. Además, cada modalidad de tratamiento tiene indicaciones clínicas y mecanismos de acción distintos, lo que puede introducir sesgos y comprometer la validez científica y la fiabilidad de nuestras conclusiones. Por lo tanto, las investigaciones futuras deben priorizar las cohortes de un solo centro con protocolos de tratamiento estandarizados o ensayos prospectivos diseñados específicamente para analizar la contribución independiente de cada tratamiento al momento de la metástasis. Finalmente, debido a las limitaciones de tiempo, no fue posible realizar una investigación más exhaustiva en el estudio actual; sin embargo, investigaciones más profundas que utilicen la secuenciación de una sola célula y la transcriptómica espacial serían valiosas y prometedoras en este contexto.

5. Conclusiones

En conclusión, este estudio identifica 11 meses después de la cirugía como un punto de corte óptimo basado en la supervivencia para distinguir entre EMLM y LMLM, proporciona una métrica cuantificable para refinar la evaluación del riesgo postoperatorio y promete personalizar los protocolos de vigilancia postoperatoria, lo que permite una intensificación del seguimiento por imagen durante la ventana inicial de alto riesgo para los pacientes con enfermedad de inicio temprano. El análisis multivariable demostró que las mutaciones de KRAS/BRAFV600E no estaban asociadas con el momento de MLM, lo que implica que la cronobiología de la metástasis puede estar más influenciada por las intervenciones terapéuticas y los factores relacionados con el huésped que por las características genómicas del tumor primario. Por el contrario, la terapia adyuvante postoperatoria se asoció estadísticamente con la probabilidad de LMLM, lo que subraya el papel fundamental de la terapia adyuvante postoperatoria oportuna y completa no solo en el control de la progresión de la enfermedad, sino también en la remodelación de la dinámica temporal de la diseminación hematógena al hígado.

No obstante, dado el carácter retrospectivo del grupo y las limitaciones del tamaño de la muestra, nuestros hallazgos deben interpretarse como exploratorios. Se necesitan estudios de validación prospectivos, multicéntricos y mejor diseñados con tamaños de muestra más grandes para confirmar la utilidad clínica de este punto de corte y para dilucidar aún más los mecanismos biológicos que determinan la heterogeneidad temporal de la aparición de metástasis.