Los resultados del ensayo clínico Adjuvant Low dose Aspirin in Colorectal Cancer (ALASCCA) demuestran un beneficio en la supervivencia asociado al uso de aspirina en pacientes con cáncer colorrectal (CCR) no metastásico que presentan alteraciones en la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K). Para implementar este enfoque terapéutico, es necesario identificar a los pacientes en la práctica clínica habitual. Se realizó un análisis del mundo real de las pruebas diagnósticas de rutina para evaluar la prevalencia de las alteraciones de los genes PIK3CA y PTEN y su posible impacto clínico. En 2022, en la Red de Cáncer de Irlanda del Norte, se inició la realización de pruebas con un panel de secuenciación de nueva generación de todos los casos de CCR recién diagnosticados como parte de un servicio de detección de Lynch.
El perfilado, utilizando un ensayo de hibridación de captura y un panel de cáncer personalizado, cubre todas las regiones codificantes de PTEN y PIK3CA con un límite de detección del 4% de frecuencia alélica variante (VAF). Entre enero de 2024 y marzo de 2025, 1516 pacientes con CCR se sometieron a un perfil genómico en el momento del diagnóstico. En todos los estadios del CCR, 170 pacientes (11,2%) presentaban tumores con mutaciones en PIK3CA, y la mayoría se localizaban en los exones 9 y 20.
Además, 51 de 1516 tumores (3,4%) presentaban mutaciones en PTEN. De los 221 pacientes con alteraciones en PIK3CA/PTEN, 174 (79%) tenían CCR no metastásico, de los cuales 6 (3,4%) presentaban una contraindicación absoluta para el uso de aspirina. En general, 168 (11,1%) de los 1516 pacientes de esta cohorte fueron identificados mediante esta vía de pruebas de rutina como potencialmente elegibles para el tratamiento. La prevalencia de las alteraciones en PIK3CA y PTEN en esta serie (14,6%) fue inferior a la del ensayo ALASCCA (37%), pero estos resultados representan una población del mundo real en lugar de una población de ensayo altamente seleccionada.
En cualquier caso, nuestros hallazgos respaldan la implementación de pruebas para el uso de un fármaco reutilizado, seguro y económico, y subrayan la importancia de las pruebas iniciales para una toma de decisiones terapéuticas oportuna y la implementación de los resultados de los ensayos en la práctica clínica habitual.
El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo ([1]). A pesar de los avances médicos, las tasas de recurrencia después del tratamiento con intención curativa son sustanciales, con recurrencia metastásica en aproximadamente el 40% de los pacientes ([2]).
El CCR se caracteriza por alteraciones genéticas y epigenéticas que impulsan la iniciación, la progresión y la metástasis del tumor. La vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) es una de estas vías que es fundamental para la supervivencia, la proliferación y la regulación del crecimiento celular, y que se encuentra comúnmente desregulada en las neoplasias sólidas ([3]). Se detecta una mutación activadora en el oncogén PIK3CA en aproximadamente el 10-20% de los pacientes con CCR; sin embargo, esto varía según la etapa del tumor ([4]). PIK3CA codifica para la subunidad catalítica, p110α, del complejo PI3K, que en última instancia activa la vía de señalización de la serina/treonina proteína quinasa B (AKT) y el objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR). Más del 80% de las mutaciones de PIK3CA se producen dentro del exón 9 (codones 542/545), que codifica el dominio helicoidal, o en el exón 20 (codón 1047), que codifica el dominio quinasa. La relevancia pronóstica de las mutaciones de PIK3CA en el CCR sigue siendo controvertida, con estudios contradictorios en la literatura en relación con el impacto en la supervivencia global (SG) ([5], [6]).
Además de PIK3CA, el papel principal de PTEN (fosfatasa y homólogo de tensina eliminado en el cromosoma diez) es hidrolizar el fosfatidilinositol ([3]–[5])-trifosfato (PIP3) a fosfatidilinositol ([4], [5])-bifosfato (PIP2), invirtiendo una conversión de PIP2 a PIP3 catalizada por PI3K ([7]). El gen PTEN está mutado somáticamente en los tumores, pero se muta con poca frecuencia en los casos de CCR, con una prevalencia de aproximadamente el 10% ([8]).
La terapia con ácido acetilsalicílico (ASA, aspirina) se ha asociado con una reducción en el desarrollo y la recurrencia del CCR ([9]). Sin embargo, este hallazgo no se ha demostrado de manera consistente en pacientes con CCR no seleccionados en el entorno adyuvante ([10], [11]). El modo de acción de la ASA es la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), que está sobreexpresada en el CCR. La COX-2 facilita la tumorigénesis a través de la activación de la vía de señalización PI3K ([12]). Los estudios retrospectivos y observacionales han respaldado la inhibición de la COX2 como una estrategia de tratamiento para inhibir esta señalización en el CCR con alteraciones en PIK3CA ([13]).
El ensayo clínico Adyuvante de Aspirina a Baja Dosis en el Cáncer Colorrectal (ALASCCA), publicado recientemente, ha demostrado que el uso de ASA (160 mg diarios) en pacientes con CCR con alteraciones en la vía PI3K redujo el riesgo de recurrencia después del tratamiento curativo en la etapa II/III en un 50% durante un período de tres años en comparación con el placebo ([14]). Es importante destacar que las alteraciones en los genes de las vías PI3K (PIK3CA, PIK3R1 y PTEN) se detectaron en el 37% de los casos de CCR en la cohorte de ALASCCA. Está bien reconocido que puede existir una disparidad entre las cohortes de pacientes en los ensayos clínicos y la población de pacientes del mundo real, relacionada con el sesgo de selección ([15]). Por lo tanto, la evaluación en la práctica clínica de rutina es útil antes de la implementación de cualquier nuevo enfoque terapéutico.
En la Red de Cáncer de Irlanda del Norte (población de casi 2 millones), todos los CCRs recién diagnosticados se analizan para detectar la inestabilidad de microsatélites (MSI) dentro de la vía de detección del síndrome de Lynch, utilizando el análisis de secuenciación de nueva generación (NGS) ([16], [17]). Como parte de esta vía, el estado mutacional de PIK3CA/PTEN está disponible para esta cohorte de población. Los objetivos de este estudio fueron evaluar el panorama genómico de las alteraciones de PIK3CA/PTEN en nuestra cohorte de población de CCR para evaluar la prevalencia de las alteraciones y determinar el posible impacto clínico en las vías de tratamiento estándar para pacientes con CCR no metastásico.
Métodos
Cohorte de estudio y vía de prueba
Como parte del programa de detección del síndrome de Lynch de Irlanda del Norte, todos los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de colon o recto entre enero de 2024 y marzo de 2025 fueron elegibles para las pruebas. La cohorte de estudio cubrió las pruebas de todos los pacientes con CCR dentro de una población total de aproximadamente 1,9 millones.
Pruebas de PIK3CA-PTEN
El ADN se extrajo utilizando el kit Maxwell® 16 FFPE Plus DNA Kit (Promega, Wisconsin, Estados Unidos). Para NGS, se utilizaron 100 ng de ADN extraído para la preparación de la biblioteca con el KAPA HyperCap Workflow v3.3 (Roche Sequencing solutions, California, Estados Unidos). Las bibliotecas de ADN se agruparon y se hibridaron con el panel Small Pan Cancer personalizado del Precision Medicine Centre of Excellence (PMC, Belfast, Reino Unido) y se secuenciaron en la plataforma Novaseq 6000 Illumina utilizando el kit NovaSeq SP 50 bp paired-end (Illumina, Cambridge, Reino Unido) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La anotación funcional de las mutaciones patógenas de PIK3CA/PTEN se recopiló de la Clinical Knowledgebase (CKB) (https://ckb.jax.org; “pérdida de función” o “pérdida de función—predicha”), OncoKB (https://www.oncokb.org; “oncogénico” y “probablemente oncogénico”) y Clinvar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar; “patogénico” o “probablemente patogénico”).
Evaluación del impacto clínico:
La consideración del impacto clínico se determinó mediante la evaluación de la proporción de pacientes que cumplen con los criterios de exclusión para el ensayo clínico ALASCCA y, de manera más pragmática, en una población del mundo real, mediante la evaluación de la proporción de pacientes con una contraindicación absoluta para el uso de ASA según el monográfico de ASA del British National Formulary (BNF) (https://bnf.nice.org.uk/drugs/aspirin).
Aprobación ética
Utilizando la herramienta de decisión de la NHS Health Research Authority (https://hra-decisiontools.org.uk/research), este estudio se clasifica como auditoría clínica (sin aleatorización de pacientes, sin alteración de la atención clínica estándar e informa la práctica en nuestro entorno) y, por lo tanto, no se requirió una aprobación ética de investigación formal.
Análisis estadístico
La información relacionada con el número de pacientes y los datos demográficos se presenta utilizando estadísticas descriptivas e informa como mediana y rangos. Las características de los tumores se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado. El análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism (GraphPad software, California, EE. UU.).
Cohorte de estudio y vía de prueba
Como parte del programa de detección del síndrome de Lynch de Irlanda del Norte, todos los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma de colon o recto entre enero de 2024 y marzo de 2025 fueron elegibles para las pruebas. La cohorte de estudio cubrió las pruebas de todos los pacientes con CCR dentro de una población total de aproximadamente 1,9 millones.
Pruebas de PIK3CA-PTEN
El ADN se extrajo utilizando el kit Maxwell® 16 FFPE Plus DNA Kit (Promega, Wisconsin, Estados Unidos). Para NGS, se utilizaron 100 ng de ADN extraído para la preparación de la biblioteca con el KAPA HyperCap Workflow v3.3 (Roche Sequencing solutions, California, Estados Unidos). Las bibliotecas de ADN se agruparon y se hibridaron con el panel Small Pan Cancer personalizado del Precision Medicine Centre of Excellence (PMC, Belfast, Reino Unido) y se secuenciaron en la plataforma Novaseq 6000 Illumina utilizando el kit NovaSeq SP 50 bp paired-end (Illumina, Cambridge, Reino Unido) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La anotación funcional de las mutaciones patógenas de PIK3CA/PTEN se recopiló de la Clinical Knowledgebase (CKB) (https://ckb.jax.org; “pérdida de función” o “pérdida de función—predicha”), OncoKB (https://www.oncokb.org; “oncogénico” y “probablemente oncogénico”) y Clinvar (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar; “patogénico” o “probablemente patogénico”).
Evaluación del impacto clínico:
La consideración del impacto clínico se determinó mediante la evaluación de la proporción de pacientes que cumplen con los criterios de exclusión para el ensayo clínico ALASCCA y, de manera más pragmática, en una población del mundo real, mediante la evaluación de la proporción de pacientes con una contraindicación absoluta para el uso de ASA según el monográfico de ASA del British National Formulary (BNF) (https://bnf.nice.org.uk/drugs/aspirin).
Aprobación ética
Utilizando la herramienta de decisión de la NHS Health Research Authority (https://hra-decisiontools.org.uk/research), este estudio se clasifica como auditoría clínica (sin aleatorización de pacientes, sin alteración de la atención clínica estándar e informa la práctica en nuestro entorno) y, por lo tanto, no se requirió una aprobación ética de investigación formal.
Análisis estadístico
La información relacionada con el número de pacientes y los datos demográficos se presenta utilizando estadísticas descriptivas e informa como mediana y rangos. Las características de los tumores se compararon utilizando la prueba de chi-cuadrado. El análisis estadístico se realizó utilizando GraphPad Prism (GraphPad software, California, EE. UU.).
Resultados
Características del paciente y la muestra
Entre enero de 2024 y marzo de 2025, se enviaron 1516 CCRs confirmados, de todos los estadios, para las pruebas de MSI con el análisis de PIK3CA-PTEN posterior como parte de la vía NGS reflex. En el área de captación del estudio, aproximadamente 1216 pacientes son diagnosticados con CCR cada año, según los datos del Northern Ireland Cancer Registry (NICR) ([18]). Esto equivale a aproximadamente 1520 pacientes esperados durante el período de estudio de 15 meses. Por lo tanto, las solicitudes de pruebas en el período de estudio representaron el 99,7% (1516/1520) del número esperado según las estadísticas del Northern Ireland Cancer Registry, lo que indica una cobertura de población casi completa ([18]).
Prevalencia de mutaciones de PIK3CA y PTEN
Se identificaron 170 pacientes con CCR que presentaban alteraciones de PIK3CA (2 pacientes tenían tumores sincrónicos), lo que representa el 11,2% (170/1516) de todos los casos de CCR. Se identificaron mutaciones de PTEN en 51 pacientes (3,4%).
No hubo diferencias significativas en las características clínicas entre los subgrupos de CCR con mutaciones de PIK3CA y los subgrupos de CCR con mutaciones de PTEN. Esta población de pacientes fue representativa de la población general de CCR según las estadísticas del Northern Ireland Cancer Registry en términos de rango de edad (edad media de 70 y 74 respectivamente) y equilibrio de género (Tabla 1) ([18]). La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad en estadio 1-3 (aprox. 80%) con distribución de casos entre enfermedad en estadio temprano (estadio 1-3) y enfermedad avanzada (estadio 4) consistente con datos previamente publicados de diagnósticos incidentes de CCR en la población de Irlanda del Norte ([18]). Las mutaciones de PIK3CA y PTEN se encontraron predominantemente en cánceres de colon, con mayor frecuencia en cánceres de lado derecho que en cánceres de lado izquierdo y con menor frecuencia en cánceres de recto (134 de 172 [77,9%] de los cánceres con mutación PIK3CA y 45 de 51 [88,2%] de los cánceres con mutación PTEN eran colónicos). El CCR en estadio 2 estaba sobrerrepresentado en los casos con mutación PIK3CA (n=60, 35%) en relación con los datos publicados anteriormente (NICR como se indica anteriormente).
Características moleculares
De las 172 mutaciones puntuales de PIK3CA identificadas, el 56,4% (97/172) se produjo en el exón 9 y el 27% (47/172) en el exón 20. Los 28 casos restantes también se clasificaron como patógenos (Figura 1). Las mutaciones patógenas en el codón 542 (n=41), 545 (n=47) y 1047 (n=44), que reflejan los puntos calientes bien descritos en p110α, representaron el 77% de todas las mutaciones exónicas.
Entre los 51 tumores con mutación PTEN, el 96% (n=49) presentaba 1 y el 4% (n=2) presentaba 2 o más mutaciones somáticas detectadas (Tabla 2).
Se identificó inestabilidad de microsatélites de alto grado (MSI-alto) en 41 (19%) de los CCRs dentro de la cohorte general, en 26 (15%) de los CCRs con mutación PIK3CA y en 15 (29%) de los CCRs con mutación PTEN. Solo el 2% de los pacientes de esta serie se sabía que tenían el síndrome de Lynch (SL) en el momento del diagnóstico. Los posibles casos de SL identificados en este estudio se remitieron para pruebas genéticas de la línea germinal de acuerdo con las pautas locales. Se observaron mutaciones KRAS coexistentes en 119 (61%) de los casos de CCR con mutación PIK3CA y en 17 (33%) de los casos de CCR con mutación PTEN. Se observaron mutaciones BRAF V600E coexistentes en 21 (12%) de los casos con mutación PIK3CA y en 16 (33%) de los casos de CCR con mutación PTEN.
Aplicación clínica de las pruebas De los 170 pacientes con CRC con mutación en PIK3CA, 132 (78%) presentaban CRC no metastásico (enfermedad en estadio 1-3). 22 de estos (17%) ya estaban recibiendo a largo plazo una dosis baja de ASA (75 mg al día) dentro de sus indicaciones autorizadas para la prevención cardiovascular y no se identificó ninguna contraindicación para aumentar la dosis de ASA de 75 mg a 160 mg al día en ninguno de estos pacientes. 28 pacientes (21%) se considerarían inelegibles para la participación en el ensayo, principalmente debido al tratamiento a largo plazo con otro agente antiplaquetario o anticoagulante terapéutico (n=23) y solo una minoría presentaba úlcera péptica o sangrado del tracto gastrointestinal reciente o activo (n=3). Considerando la terapia antiplaquetaria o anticoagulante concomitante como una contraindicación relativa para el uso de ASA en este contexto y excluyendo a estos pacientes, se consideraría que 5 de 28 presentan una contraindicación absoluta debido a úlcera péptica activa, sangrado, alergia y disfunción orgánica significativa, lo que representa el 3,8% de esta cohorte en total.
De los 52 pacientes con CRC con mutación en PTEN, 42 (81%) presentaban CRC no metastásico. 5 (12%) ya estaban recibiendo una dosis baja de ASA, y ninguno de ellos presentaba alguna contraindicación identificada para aumentar la dosis de ASA de 75 mg a 160 mg al día. 14 de 42 (33%) se considerarían inelegibles para la participación en el ensayo, casi todos debido al uso a largo plazo de otro agente antiplaquetario o anticoagulante terapéutico. Nuevamente, considerando la terapia antiplaquetaria o anticoagulante concomitante como una contraindicación relativa para el uso de ASA en este contexto y excluyendo a estos pacientes, se consideraría que 1 de estos 42 pacientes presenta una contraindicación absoluta para el uso de ASA debido a un trastorno hemorrágico.
Características del paciente y de la muestra
Entre enero de 2024 y marzo de 2025, se enviaron 1516 CRCs confirmados, de todos los estadios, para pruebas de MSI, seguido de análisis de PIK3CA-PTEN como parte del protocolo de NGS reflexivo. En el área de captación del estudio, se diagnostican aproximadamente 1216 pacientes con CRC cada año, según los datos del Registro de Cáncer de Irlanda del Norte (NICR) ([18]). Esto equivale a aproximadamente 1520 pacientes esperados durante el período de estudio de 15 meses. Por lo tanto, las solicitudes de pruebas durante el período de estudio representaron el 99,7% (1516/1520) del número esperado según las estadísticas del Registro de Cáncer de Irlanda del Norte, lo que indica una cobertura de la población casi completa ([18]).
Prevalencia de mutaciones en PIK3CA y PTEN
Se identificaron 170 pacientes con CRC que presentaban alteraciones en PIK3CA (2 pacientes tenían tumores sincrónicos), lo que representa el 11,2% (170/1516) de todos los casos de CRC. Se identificaron mutaciones en PTEN en 51 pacientes (3,4%).
No hubo diferencias significativas en las características clínicas entre los subgrupos de CRC con mutación en PIK3CA y CRC con mutación en PTEN. Esta población de pacientes fue representativa de la población general de CRC, según lo indicado en las estadísticas del Registro de Cáncer de Irlanda del Norte, en términos de rango de edad (edad media de 70 y 74 años, respectivamente) y equilibrio de género (Tabla 1) ([18]). La mayoría de los pacientes presentaban enfermedad en estadio 1-3 (aprox. 80%) con distribución de casos entre enfermedad en estadio temprano (estadio 1-3) y enfermedad avanzada (estadio 4) consistente con los datos informados previamente de diagnósticos incidentes de CRC en la población de Irlanda del Norte ([18]). Las mutaciones en PIK3CA y PTEN se encontraron predominantemente en cánceres de colon, con mayor frecuencia en cánceres de lado derecho que en cánceres de lado izquierdo, y con menor frecuencia en cánceres rectales (134 de 172 [77,9%] de cánceres con mutación en PIK3CA y 45 de 51 [88,2%] de cánceres con mutación en PTEN eran cólicos). El estadio 2 de CRC estaba sobrerrepresentado en los casos con mutación en PIK3CA (n=60, 35%) en relación con los datos informados previamente (NICR, como se indicó anteriormente).
Características moleculares
De las 172 mutaciones con cambio de sentido en PIK3CA identificadas, el 56,4% (97/172) se produjo en el exón 9 y el 27% (47/172) en el exón 20. Los 28 casos restantes también se clasificaron como patógenos (Figura 1). Las mutaciones patógenas en el codón 542 (n=41), 545 (n=47) y 1047 (n=44), que reflejan los puntos calientes bien descritos en p110alfa, representaron el 77% de todas las mutaciones exónicas.
Entre los 51 tumores con mutación en PTEN, el 96% (n=49) presentaba 1 y el 4% (n=2) presentaba 2 o más mutaciones somáticas detectadas (Tabla 2).
Se identificó inestabilidad de microsatélites alta (MSI-alta) en 41 (19%) de los CRCs dentro de la cohorte general, en 26 (15%) de los CRCs con mutación en PIK3CA y en 15 (29%) de los CRCs con mutación en PTEN. Solo el 2% de los pacientes de esta serie se sabía que presentaban síndrome de Lynch (SL) en el momento del diagnóstico. Los posibles casos de SL identificados en este estudio se remitieron para pruebas genéticas de la línea germinal de acuerdo con las pautas locales. Se observaron mutaciones coexistentes en KRAS en 119 (61%) de los casos de CRC con mutación en PIK3CA y en 17 (33%) de los casos de CRC con mutación en PTEN. Se observaron mutaciones coexistentes en BRAF V600E en 21 (12%) de los casos con mutación en PIK3CA y en 16 (33%) de los casos de CRC con mutación en PTEN.
Aplicación clínica de las pruebas
De los 170 pacientes con CRC con mutación en PIK3CA, 132 (78%) presentaban CRC no metastásico (enfermedad en estadio 1-3). 22 de estos (17%) ya estaban recibiendo a largo plazo una dosis baja de ASA (75 mg al día) dentro de sus indicaciones autorizadas para la prevención cardiovascular y no se identificó ninguna contraindicación para aumentar la dosis de ASA de 75 mg a 160 mg al día en ninguno de estos pacientes. 28 pacientes (21%) se considerarían inelegibles para la participación en el ensayo, principalmente debido al tratamiento a largo plazo con otro agente antiplaquetario o anticoagulante terapéutico (n=23) y solo una minoría presentaba úlcera péptica o sangrado del tracto gastrointestinal reciente o activo (n=3). Considerando la terapia antiplaquetaria o anticoagulante concomitante como una contraindicación relativa para el uso de ASA en este contexto y excluyendo a estos pacientes, se consideraría que 5 de 28 presentan una contraindicación absoluta debido a úlcera péptica activa, sangrado, alergia y disfunción orgánica significativa, lo que representa el 3,8% de esta cohorte en total.
De los 52 pacientes con CRC con mutación en PTEN, 42 (81%) presentaban CRC no metastásico. 5 (12%) ya estaban recibiendo una dosis baja de ASA, y ninguno de ellos presentaba alguna contraindicación identificada para aumentar la dosis de ASA de 75 mg a 160 mg al día. 14 de 42 (33%) se considerarían inelegibles para la participación en el ensayo, casi todos debido al uso a largo plazo de otro agente antiplaquetario o anticoagulante terapéutico. Nuevamente, considerando la terapia antiplaquetaria o anticoagulante concomitante como una contraindicación relativa para el uso de ASA en este contexto y excluyendo a estos pacientes, se consideraría que 1 de estos 42 pacientes presenta una contraindicación absoluta para el uso de ASA debido a un trastorno hemorrágico.
Discusión
Las mutaciones en los genes PIK3CA/PTEN están bien descritas en múltiples tumores sólidos, incluido el CRC. Nuestra serie basada en la población de 1516 pacientes con CRC en estadio 1-4 se examinó para detectar mutaciones somáticas en PIK3CA y PTEN. Dentro de nuestra cohorte, encontramos que la prevalencia general de mutaciones en PIK3CA y PTEN fue del 14,6%. Las alteraciones de un solo gen en PIK3CA se observaron en el 11,2% de los pacientes, con una predominancia de mutaciones en el dominio helicoidal (exón 9) sobre las mutaciones en el dominio quinasa (exón 20) (Figura 1). Se detectaron mutaciones en PTEN en el 3,4% de nuestros casos.
En la literatura existente, la prevalencia de mutaciones en PIK3CA en CRC varía entre el 3,5% y el 24,7% ([4], [19], [20]), mientras que la prevalencia de mutaciones en PTEN en CRC se ha informado en hasta el 8,7% ([8]). Los resultados discordantes en la prevalencia probablemente reflejen tanto las variables étnicas como las clínicas dentro de estos estudios. Por ejemplo, está bien documentado que la prevalencia de mutaciones en PIK3CA en CRC varía entre las cohortes chinas y europeas ([21]). Además, muchos de los estudios en la literatura se centran en cohortes con CRC en estadio avanzado en lugar de una serie basada en la población. Las prevalencias de mutaciones en los genes PIK3CA/PTEN en nuestra población de pacientes son más bajas que las informadas en el ensayo ALASCCA, que sugirió que alrededor de un tercio de los pacientes con CRC no metastásico pueden presentar estas alteraciones. Sin embargo, nuestros resultados reflejan una prevalencia consistente con las tasas informadas en la literatura más amplia y, lo que es más importante, una población del mundo real con CRC recién diagnosticado, no una población de ensayos clínicos altamente seleccionada. Un factor contribuyente adicional puede ser que, en el ensayo ALASCCA, también se examinaron las alteraciones en el gen PIK3R1, que está involucrado en la vía PIK3. PIK3R1 no está incluido en el Panel de cáncer pequeño utilizado en el estudio actual ([14]).
Dentro de nuestra cohorte de estudio, los CRCs con mutación en PIK3CA/PTEN estaban sobrerrepresentados para los tumores cólicos, en lugar de los rectales, y para la enfermedad en estadio 2, en comparación con los datos generales de la cohorte. Las mutaciones coexistentes en KRAS también fueron más comunes de lo esperado, en comparación con la cohorte general. Reconociendo el pequeño tamaño de la muestra dentro de los subgrupos de la cohorte, otros han observado tendencias similares en relación con la ubicación cólica y la enfermedad en estadio temprano y entre las mutaciones coexistentes en KRAS y PIK3CA ([22], [23]). De manera similar, los patrones de puntos calientes de mutación en PTEN asociados con el CRC MSI-alto ([8]) indican una biología distinta dentro de los subgrupos definidos biológicamente que pueden ser relevantes para nuevas combinaciones de tratamiento en el contexto de la enfermedad recurrente.
Las principales limitaciones del estudio actual son el pequeño tamaño general de la muestra y la recopilación retrospectiva de datos clínicos obtenidos para la atención clínica de rutina en lugar de dentro del entorno de ensayo clínico cuidadosamente controlado. La correlación con el tratamiento oncológico recibido y los resultados clínicos a más largo plazo también es limitada, lo que impide cualquier correlación de las características moleculares de estos casos de CRC con la respuesta al tratamiento o el pronóstico.
Los investigadores de ALASCCA indicaron un posible impacto clínico significativo de las pruebas de mutación en PIK3CA/PTEN con un cambio en las vías de tratamiento a través de la introducción de la terapia con ASA en hasta un tercio de los pacientes con CRC en estadio temprano. Nuestros datos sugieren un impacto para un grupo más pequeño de pacientes, principalmente debido a las diferentes tasas de prevalencia, con las contraindicaciones absolutas o relativas para el uso de ASA como un factor contribuyente menor. Esto también refleja una población de pacientes del mundo real con multimorbilidad en lugar de una población de ensayos clínicos seleccionada. No obstante, nuestros hallazgos respaldan el impacto clínico para un grupo de pacientes aún significativo, aproximadamente el 11% de aquellos con enfermedad en estadio temprano con ASA que es seguro, económico y se administra durante un tiempo limitado. Finalmente, este estudio también subraya la importancia de las pruebas iniciales para la toma de decisiones de tratamiento oportuna y la implementación de los hallazgos de los ensayos clínicos en la práctica clínica de rutina.
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