La progresión del cáncer colorrectal (CRC) se caracteriza por un notable aumento de la plasticidad y la heterogeneidad celular. La capacidad de las células para cambiar de estado y adoptar un potencial de linaje mixto se exacerba durante la metástasis y se asocia con una mala supervivencia del paciente.
Sin embargo, cómo surgen estos estados diferenciados atípicos y cómo impulsan la progresión del cáncer aún no está claro. Aquí, investigamos este problema en el CRC con mutación de BRAF, que comúnmente surge a través de la vía serrada y se asocia con un mal pronóstico debido a etapas de progresión poco comprendidas. Utilizando organoides derivados de pacientes, edición de genes y modelos tumorales murinos, demostramos que las mutaciones en RNF43, un regulador de la abundancia del receptor WNT, dotan al CRC con mutación de BRAF de capacidad metastásica al impulsar un estado de célula de nicho tumoral intrínseco no proliferativo (TINC) que proporciona autosuficiencia de factores de crecimiento al tejido canceroso. Las TINCs están enriquecidas en muestras de CRC humano con mutación de RNF43, mucinosas y metastásicas, y la ablación de las TINCs conduce a una readquisición de la dependencia de factores de crecimiento externos durante el crecimiento de los organoides de CRC.
En conjunto, nuestros hallazgos revelan un mecanismo por el cual los tumores aprovechan la plasticidad celular para mediar interacciones autoorganizadas entre células madre y células de nicho.
Nuestros resultados sugieren que la formación de un nicho tumoral intrínseco es un requisito previo para el asentamiento del CRC con mutación de BRAF en órganos distantes y que la interferencia con la formación del nicho puede ayudar a evitar la recurrencia metastásica.
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