Análisis de rentabilidad de la terapia triple con encorafenib, binimetinib y cetuximab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutación BRAF V600E en China.

El cáncer colorrectal (CCR) es la segunda causa más común de muerte por cáncer en los Estados Unidos. En 2023, aproximadamente 153.020 personas fueron diagnosticadas con CCR y 52.550 murieron a causa de la enfermedad, incluidos 19.550 casos y 3.750 muertes en personas menores de 50 años ([Siegel et al., 2023]). El CCR representa una amenaza para la salud y causa graves problemas sociales, representando alrededor del 10% de todos los nuevos casos de cáncer ([Sung et al., 2021]). Los datos del Centro Nacional del Cáncer de China de 2022 muestran que el CCR ocupa el cuarto lugar en incidencia y el quinto en mortalidad entre los pacientes masculinos, el tercer lugar en incidencia y el cuarto en mortalidad entre los pacientes femeninos ([Xia et al., 2022]). En 2022, la incidencia de pacientes recién diagnosticados con CCR en China fue de 517.100, y el número estimado de muertes por CCR fue de 240.000, lo que indica que el CCR representa una gran carga en China ([Zheng et al., 2024]). Las mutaciones en BRAF se detectan de forma recurrente en el cáncer humano, incluido el melanoma, el cáncer colorrectal, el cáncer de tiroides, el cáncer de pulmón no microcítico y la leucemia de células pilosas ([Davies et al., 2002]). BRAF codifica una proteína quinasa serina/treonina que forma parte de la vía RAS/RAF/MEK/ERK. La mayoría de las mutaciones en BRAF dan como resultado una sustitución en V600, y estos pacientes generalmente tienen un mal pronóstico. Aproximadamente el 10% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRM) tienen una mutación en BRAF, y las estimaciones recientes oscilan entre un 5% y un 21%. La mutación BRAF V600 E da como resultado la fosforilación descendente de MEK y ERK, lo que conduce a la activación constitutiva de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), que impulsa la proliferación y la supervivencia de las células tumorales ([Tabernero et al., 2021]).

Según la guía de la Red Integral Nacional del Cáncer ([NCCN, 2025]) (Cáncer de colon, versión 3, 2025), el régimen terapéutico para pacientes con CCRM avanzado o con mutación BRAF V600 E es Encorafenib + (cetuximab o panitumumab) o Encorafenib + (cetuximab o panitumumab) + FOLFOX ([NCCN, 2025]). Encorafenib es un inhibidor de BRAF altamente selectivo, de molécula pequeña, que compite con el ATP, con actividad antiproliferativa y apoptótica en las células tumorales que expresan BRAF V600 E y tiene una actividad farmacodinámica prolongada en comparación con otros inhibidores de BRAF aprobados ([Delord et al., 2017]). La inhibición de BRAF V600 E provoca una rápida reactivación de la retroalimentación de la vía a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ([Corcoran et al., 2015]). Los ensayos clínicos previos que se centraron en BRAF simultáneamente con la inhibición de EGFR han demostrado el valor de esta combinación para atacar la señalización de MAPK ([Kopetz et al., 2025]). Cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra EGFR, se une específicamente al EGFR con alta afinidad al ocluir la región de unión del ligando, bloqueando la activación de la tirosina quinasa de EGFR inducida por el ligando y los eventos de transducción de señal posteriores que conducen a la proliferación de las células cancerosas ([Yao et al., 2025]). Existe un ensayo abierto, de fase tres, que informa sobre la supervivencia general y la seguridad del régimen de terapia triple (encorafenib, binimetinib y cetuximab), el régimen de terapia doble (encorafenib y cetuximab) y el régimen de control (cetuximab e irinotecán o cetuximab y FOLFIRI) ([Kopetz et al., 2019]).

Binimetinib (también conocido como MEK162 o ARRY-438162) es un inhibidor alostérico, ATP-no competitivo, potente y selectivo de MEK1 y MEK2 ([Bendell et al., 2017]). En la mayoría de los cánceres, la vía de ERK, que incluye RAS, BRAF, CRAF y MEK1 o MEK2, está hiperactiva debido a la desregulación de las quinasas de tirosina receptoras. MEK1 y MEK2 están posicionados de forma única dentro de la vía de ERK, donde procesan las entradas de múltiples quinasas activadoras ascendentes después de la activación de RAF, lo que los convierte en atractivos objetivos farmacológicos. Se ha investigado binimetinib tanto como agente único como en combinación con otros agentes en pacientes con CCR avanzado o metastásico ([Elez et al., 2024]). En nuestro estudio, realizaremos un análisis de costo-efectividad de encorafenib, binimetinib y cetuximab en comparación con encorafenib y cetuximab o terapia de control como tratamiento de segunda línea y posterior para pacientes con CCRM avanzado o con mutación BRAF V600 E en China. Dado que pocos estudios informan sobre la costo-efectividad de la terapia basada en binimetinib para el tratamiento del CCR, solo existe un estudio que evalúa el impacto económico de la terapia basada en binimetinib en los Estados Unidos, y varios estudios han realizado el análisis de costo-efectividad para el tratamiento del melanoma ([Li et al., 2021]; [Trouiller et al., 2024]; [Halloush et al., 2023]; [Blommestein et al., 2025]). Por lo tanto, es importante aplicar el análisis de costo-efectividad para realizar una evaluación económica de encorafenib, binimetinib y cetuximab en el tratamiento de pacientes con CCRM avanzado o con mutación BRAF V600 E en China.

Métodos y materiales

Población objetivo y estrategias de tratamiento

Nuestro estudio se adhirió a las disposiciones de los Estándares de Información de Evaluación Económica de la Salud Consolidada (CHEERS) ([Husereau et al., 2022]). La fuente de los datos de eficacia y seguridad del régimen de terapia triple, el régimen de terapia doble y el régimen de control fue un ensayo global, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de fase tres (BEACON) ([Kopetz et al., 2019]). El ensayo clínico asignó aleatoriamente a los pacientes en una proporción de 1:1:1 a uno de los tres grupos. La aleatorización se estratificó según la puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) (0 o 1), el uso previo de irinotecán (sí o no) y la formulación de cetuximab. Dado que no hubo diferencias significativas en las características basales entre los grupos, se consideró que los resultados entre los grupos podrían compararse. Los pacientes del grupo de terapia triple recibieron encorafenib (300 mg diarios), binimetinib (45 mg dos veces al día) y cetuximab (400 mg por metro cuadrado de superficie corporal como dosis inicial, luego 250 mg por metro cuadrado semanalmente). Los pacientes del grupo de terapia doble recibieron encorafenib y cetuximab, administrados en las mismas dosis y con el mismo programa que el régimen triple. Los pacientes del grupo de control recibieron la elección de los investigadores de cetuximab (administrado en las mismas dosis y con el mismo programa que los otros regímenes) e irinotecán (180 mg por metro cuadrado en los días 1 y 15) o cetuximab y FOLFIRI (ácido folínico [180 mg por metro cuadrado, administrado en los días 1 y 15], fluorouracilo [400 mg por metro cuadrado como dosis inicial, luego 1.200 mg por metro cuadrado por día durante 2 días, comenzando en los días 1 y 15] e irinotecán [en la misma dosis y con el mismo programa que los otros regímenes]). El tratamiento se administró hasta la progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables, retirada del consentimiento, inicio de una terapia antitumoral posterior o muerte ([Kopetz et al., 2019]). La costo-efectividad se evaluó calculando la relación costo-efectividad incremental (ICER), que mide la relación entre los incrementos de costos y los incrementos de los años de vida ajustados por calidad (QALY).

Modelado de la enfermedad

Se empleó un modelo de supervivencia particionado (PSM) para este análisis. Según el sitio web oficial de la Comisión Nacional de Salud de China, la altura y el peso estándar de la población china son 167,1 cm y 66,2 kg (superficie corporal de 1,73 m2), respectivamente ([Comisión Nacional de Salud, 2020]). Un PSM fue un modelo comúnmente utilizado en la evaluación económica de fármacos oncológicos. El PSM utilizó el área bajo la curva para representar el número de pacientes en cada estado. Se utilizó principalmente para evaluar el impacto de las intervenciones que podrían prolongar la vida del paciente en la esperanza de vida y la calidad de vida del paciente ([Rui et al., 2021]). Se utilizaron tres estados de salud mediante el software TreeAge Pro Healthcare 2022 para enmarcar el PSM en nuestro estudio, que incluyen la supervivencia libre de progresión (SLP), la enfermedad progresada (EP) y la muerte, como se ilustra en la Figura 1. Se aplicó el software Getdata 2.25 para extraer y digitalizar las curvas de supervivencia paramétricas informadas en el estudio para simular la supervivencia a largo plazo de los pacientes con CCRM avanzado o con mutación BRAF V600 E. Se emplearon siete modelos de supervivencia distintos para la extrapolación de la supervivencia a partir de las curvas de SLP y supervivencia global (SG) que ya se habían informado, como Exponencial, Gamma, Gompertz, Weibull (AFT), Weibull (PH), Log-Logístico y Log-Normal. Específicamente, deducir la posible distribución de supervivencia a partir de un gráfico de Kaplan-Meier fue ventajoso para determinar los parámetros de estos modelos ([Hoyle y Henley, 2011]). La selección del modelo de supervivencia más adecuado se basó en la evaluación de todas las curvas ajustadas mediante un enfoque visualizado, el valor más bajo del criterio de información de Akaike (AIC) y el valor más bajo del criterio de información bayesiana (BIC) (Tabla 1). Se eligió la distribución Log-Logística debido a los valores de AIC, los valores de BIC y su plausibilidad clínica en comparación con los otros modelos. Las curvas del modelo ajustado seleccionaron el horizonte de tiempo de 10 años para indicar todo el ciclo de vida de un paciente. Esta suposición se pudo deducir de la predicción del modelo de que más del 99,3% de los pacientes del grupo de terapia triple habían fallecido en ese momento. Para explorar la incertidumbre estructural relacionada con la extrapolación a largo plazo, aplicamos el modelo Gamma, el modelo Log-Normal y el modelo Weibull, que tenían valores de AIC y BIC más bajos, para simular la supervivencia de los pacientes con CCRM (Figura 2).

Costos y utilidad

Desde la perspectiva del pagador, este modelo incluyó exclusivamente el gasto directo para los servicios de atención médica, como los costos de los medicamentos, los costos de la atención de apoyo óptima (ASO), los costos de la gestión de eventos adversos graves (EAG) y los costos de seguimiento (exámenes de imagen y pruebas de laboratorio, etc.). Dado que binimetinib no estaba en el mercado en China, para obtener el precio más bajo del medicamento, elegimos el medicamento genérico de binimetinib de Lao, y su precio fue proporcionado por el sitio web de la plataforma de compra de medicamentos en el extranjero (https://www.zhaoyaow.com/bmtn/jg/14380.html), a través del cual los pacientes podían obtener medicamentos del extranjero ([Captain Medicine, 2026]) (Binimetinib: 15 mg × 180 comprimidos; 5420 CNY por caja; 1 CNY = 0,1472 USD). Los costos de encorafenib, cetuximab, irinotecán, ácido folínico y fluorouracilo provienen de la plataforma de servicios de big data para la industria de la salud de China ([Yao, 2025]). Los costos de la atención de seguimiento, la ASO y la gestión de los EAG se derivaron de la literatura publicada ([Huang et al., 2024]; [Li et al., 2021]). En nuestro estudio, se seleccionaron las reacciones adversas a los medicamentos con una tasa de incidencia superior al 5% y un grado igual o superior al grado 3 para calcular los costos de la gestión de los EAG para el grupo de terapia triple y el grupo de terapia doble. Entre ellos, los costos de los EAG involucran diarrea, náuseas, dolor abdominal, astenia y aumento de la hemoglobina ([Kopetz et al., 2019]). El índice de utilidad de la salud se refiere a un indicador agregado de la salud física con pesos que varían según los diferentes estados ([Drummond et al., 1997]). Se utiliza comúnmente una escala de utilidad que va de 0 a 1 (0 denota la muerte y 1 denota una salud perfecta). Dada la ausencia de datos de calidad de vida del ensayo clínico en este estudio, los valores de utilidad para la SLP y la EP del CCRM avanzado o con mutación BRAF V600 E se obtuvieron de la literatura publicada ([Huang et al., 2024]). La tasa de descuento anual en nuestro estudio fue del 5% ([Liu et al., 2020]) (Tablas 1 y 2).

Análisis de sensibilidad

En este estudio, se empleó tanto el análisis de sensibilidad unidireccional como el análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) para la medición de la incertidumbre y la evaluación de la robustez del modelo. Entre ellos, los parámetros de costo obtenidos del análisis de sensibilidad unidireccional se situaron en un rango de ±20% de sus valores de referencia, mientras que los parámetros de utilidad se situaron en un rango de ±10% de sus valores de referencia (Tablas 2 y 3). Se realizó una simulación de Monte Carlo 1.000 veces para el PSA, con cada iteración muestreando aleatoriamente las distribuciones de todos los parámetros. Para ilustrar la incertidumbre de los posibles umbrales de disposición a pagar (WTP), se utilizaron las curvas de aceptabilidad de la relación costo-efectividad ([Aguiar-Ibáñez et al., 2022]). El umbral de WTP en las curvas de aceptabilidad de la relación costo-efectividad se fijó en 40.000 USD/QALY, que era tres veces el PIB per cápita de China en 2024, según el Buró Nacional de Estadística ([Liu et al., 2020]). En el análisis de costo-efectividad, la toma de decisiones se basó en un análisis incremental. Un análisis incremental fue la comparación de costos y resultados entre la intervención y el comparador. Si la intervención tenía el costo más bajo y un mejor resultado en comparación con el comparador, sería el régimen estrictamente dominante. Por el contrario, si la intervención tenía un costo más alto y un peor resultado en comparación con el comparador, sería el régimen estrictamente dominado. Si el régimen de intervención tenía tanto un costo más alto como un mejor resultado en comparación con el comparador, era necesario calcular la relación incremental de costo-efectividad (ICER), que era la relación entre la diferencia en los costos y la diferencia en los resultados entre los dos regímenes. Si la ICER era menor o igual al valor umbral, la intervención era más rentable que el comparador; si la ICER era mayor que el valor umbral, la intervención no era rentable en comparación con el comparador. En el análisis incremental, se recomendó que el valor umbral de WTP para QALY fuera de 1 a 3 veces el PIB per cápita ([Liu et al., 2020]). Inicialmente, adoptamos 3 veces el PIB per cápita como el umbral de WTP. Si la ICER era mayor que 3 veces el PIB per cápita, indicaba que el resultado carecía de ventaja económica. Incluso si el umbral de WTP se fijara en una vez el PIB per cápita, el resultado sería aún menos rentable. La OMS definió el umbral de WTP como un valor que representa una estimación de lo que un consumidor de atención médica podría estar dispuesto a pagar por el beneficio para la salud. Estos umbrales se basaban a menudo en las relaciones de costo-efectividad que estiman las ganancias de salud para los recursos gastados ([Pron et al., 2023]). Los parámetros de costo se modelaron utilizando una distribución gamma, mientras que los parámetros de valor de utilidad y los parámetros de tasa de SAE se modelaron con una distribución beta ([Courtney et al., 2021]).

Población objetivo y estrategias de tratamiento

Nuestro estudio se adhirió a las disposiciones de los Estándares de Información de Evaluación Económica de la Salud Consolidada (CHEERS) ([Husereau et al., 2022]). La fuente de los datos de eficacia y seguridad del brazo de terapia triple, el brazo de terapia doble y el brazo de control fue un ensayo global, multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta, de fase tres (BEACON) ([Kopetz et al., 2019]). El ensayo clínico asignó aleatoriamente a los pacientes en una proporción de 1:1:1 a uno de los tres grupos. La aleatorización se estratificó según la puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) (0 o 1), el uso previo de irinotecán (sí o no) y la formulación de cetuximab. Dado que no hubo diferencias significativas en las características basales entre los grupos, se consideró que los resultados entre los grupos podían compararse. Los pacientes del grupo de terapia triple recibieron encorafenib (300 mg diarios), binimetinib (45 mg dos veces al día) y cetuximab (400 mg por metro cuadrado de superficie corporal como dosis inicial, luego 250 mg por metro cuadrado semanalmente). Los pacientes del grupo de terapia doble recibieron encorafenib y cetuximab, administrados en las mismas dosis y con el mismo programa que el régimen triple. Los pacientes del grupo de control recibieron la elección de los investigadores de cetuximab (administrado en las mismas dosis y con el mismo programa que los otros regímenes) e irinotecán (180 mg por metro cuadrado en los días 1 y 15) o cetuximab y FOLFIRI (ácido folínico [180 mg por metro cuadrado, administrado en los días 1 y 15], fluorouracilo [400 mg por metro cuadrado como dosis inicial, luego 1.200 mg por metro cuadrado por día durante 2 días, comenzando en los días 1 y 15] e irinotecán [a la misma dosis y con el mismo programa que los otros regímenes]). El tratamiento se administró hasta la progresión de la enfermedad, efectos tóxicos inaceptables, retirada del consentimiento, inicio de una terapia antitumoral posterior o muerte ([Kopetz et al., 2019]). La costo-efectividad se evaluó calculando la relación incremental de costo-efectividad (ICER), que mide la relación entre los incrementos de costo y los incrementos de años de vida ajustados por calidad (QALY).

Modelado de la enfermedad

Se empleó un modelo de supervivencia particionado (PSM) para este análisis. Según el sitio web oficial de la Comisión Nacional de Salud de China, la altura y el peso estándar de la población china son de 167,1 cm y 66,2 kg (superficie corporal de 1,73 m2), respectivamente ([Comisión Nacional de Salud, 2020]). Un PSM fue un modelo comúnmente utilizado en la evaluación económica de fármacos oncológicos. El PSM utilizó el área bajo la curva para representar el número de pacientes en cada estado. Se utilizó principalmente para evaluar el impacto de las intervenciones que podrían prolongar la vida del paciente en la esperanza de vida y la calidad de vida del paciente ([Rui et al., 2021]). Se utilizaron tres estados de salud mediante el software TreeAge Pro Healthcare 2022 para enmarcar el PSM en nuestro estudio, que incluyen la supervivencia sin progresión (PFS), la enfermedad progresada (PD) y la muerte, como se ilustra en la Figura 1. Se aplicó el software Getdata 2.25 para extraer y digitalizar las curvas de supervivencia paramétricas informadas en el estudio para simular la supervivencia a largo plazo de pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico (mCRC) con mutación BRAF V600 E. Se emplearon siete modelos de supervivencia distintos para la extrapolación de supervivencia a partir de las curvas de PFS y OS que ya se habían informado, como Exponencial, Gamma, Gompertz, Weibull (AFT), Weibull (PH), Log-Logístico y Log-Normal. Específicamente, deducir la posible distribución de supervivencia a partir de un gráfico de Kaplan-Meier fue ventajoso para determinar los parámetros de estos modelos ([Hoyle y Henley, 2011]). La selección del modelo de supervivencia más adecuado se basó en la evaluación de todas las curvas ajustadas mediante un enfoque visualizado, el valor más bajo del criterio de información de Akaike (AIC) y el valor más bajo del criterio de información bayesiana (BIC) (Tabla 1). Se eligió la distribución Log-Logística debido a los valores de AIC, los valores de BIC y su plausibilidad clínica en comparación con los otros modelos. Las curvas del modelo ajustado seleccionaron el horizonte de tiempo de 10 años para indicar todo el ciclo de vida de un paciente. Esta suposición se pudo deducir de la predicción del modelo de que más del 99,3% de los pacientes del grupo de terapia triple habían fallecido en ese momento. Para explorar la incertidumbre estructural relacionada con la extrapolación a largo plazo, aplicamos el modelo Gamma, el modelo Log-Normal y el modelo Weibull, que tenían valores de AIC y BIC más bajos, para simular la supervivencia de pacientes con mCRC (Figura 2).

Costos y utilidad

Desde la perspectiva del pagador, este modelo incluyó exclusivamente el gasto directo para los servicios de atención médica, como los honorarios de los medicamentos, los costos de la atención de apoyo óptima (BSC), los honorarios de manejo de eventos adversos graves (SAE) y los costos de seguimiento (honorarios de exámenes de imagen y pruebas de laboratorio, etc.). Dado que binimetinib no estaba en el mercado en China, para obtener el precio más bajo del medicamento, elegimos el medicamento genérico Lao de binimetinib, y su precio fue proporcionado por el sitio web de la plataforma de compra de medicamentos en el extranjero (https://www.zhaoyaow.com/bmtn/jg/14380.html), a través del cual los pacientes podían obtener medicamentos en el extranjero ([Captain Medicine, 2026]) (Binimetinib: 15 mg × 180 comprimidos; 5420 CNY por caja; 1 CNY = 0,1472 USD). Los costos de encorafenib, cetuximab, irinotecán, ácido folínico y fluorouracilo provienen de la plataforma de servicios de big data para la industria de la salud de China ([Yao, 2025]). Los costos de la atención de seguimiento, la BSC y el manejo de los SAE se derivaron de la literatura publicada ([Huang et al., 2024]; [Li et al., 2021]). En nuestro estudio, se seleccionaron las reacciones adversas a los medicamentos con una tasa de incidencia superior al 5% y un grado igual o superior al grado 3 para calcular los costos del manejo de los SAE para el brazo de terapia triple y el brazo de terapia doble. Entre ellos, los costos de los SAE involucraron diarrea, náuseas, dolor abdominal, astenia y aumento de la hemoglobina ([Kopetz et al., 2019]). El índice de utilidad para la salud se refería a un indicador agregado de la salud física con pesos que varían según los diferentes estados ([Drummond et al., 1997]). Se utilizó una escala de 0 a 1 (0 denota la muerte y uno denota una salud perfecta). Dada la ausencia de datos de calidad de vida del ensayo clínico en este estudio, los valores de utilidad para la PFS y la PD del cáncer colorrectal avanzado o metastásico se obtuvieron de la literatura publicada ([Huang et al., 2024]). La tasa de descuento anual en nuestro estudio fue del 5% ([Liu et al., 2020]) (Tablas 1 y 2).

Análisis de sensibilidad

En este estudio, se empleó tanto el análisis de sensibilidad unidireccional como el análisis de sensibilidad probabilístico (PSA) para la medición de la incertidumbre y la evaluación de la robustez del modelo. Entre ellos, los parámetros de costo obtenidos del análisis de sensibilidad unidireccional se situaron dentro de ±20% de sus valores de referencia, mientras que los parámetros de utilidad se situaron dentro de ±10% de sus valores de referencia (Tablas 2 y 3). Se realizó una simulación de Monte Carlo 1000 veces para el PSA, en la que cada iteración muestreó aleatoriamente las distribuciones de todos los parámetros. Para ilustrar la incertidumbre de los posibles umbrales de disposición a pagar (WTP), se utilizaron las curvas de aceptabilidad de la rentabilidad ([Aguiar-Ibáñez et al., 2022]). El umbral de WTP en las curvas de aceptabilidad de la rentabilidad se fijó en 40.000 USD/QALY, que era tres veces el PIB per cápita de China en 2024, según la Oficina Nacional de Estadística ([Liu et al., 2020]). En el análisis de rentabilidad, la toma de decisiones se basó en un análisis incremental. Un análisis incremental fue la comparación de costos y resultados entre la intervención y el comparador. Si la intervención tenía el costo más bajo y un mejor resultado en comparación con el comparador, sería el régimen estrictamente dominante. Por el contrario, si la intervención tenía un costo más alto y un peor resultado en comparación con el comparador, sería el régimen estrictamente dominado. Si el régimen de intervención tenía tanto un costo más alto como un mejor resultado en comparación con el comparador, era necesario calcular el ICER, que era la relación entre la diferencia en los costos y la diferencia en los resultados entre los dos regímenes. Si el ICER era menor o igual al valor umbral, la intervención era más rentable que el comparador; si el ICER era mayor que el valor umbral, la intervención no era rentable en comparación con el comparador. En el análisis incremental, se recomendó que el valor umbral de WTP para QALY fuera de 1 a 3 veces el PIB per cápita ([Liu et al., 2020]). Inicialmente, adoptamos 3 veces el PIB per cápita como el umbral de WTP. Si el ICER era mayor que 3 veces el PIB per cápita, indicaba que el resultado carecía de ventaja económica. Incluso si el umbral de WTP se fijara en una vez el PIB per cápita, el resultado sería aún menos rentable. La OMS definió el umbral de WTP como un valor que representa una estimación de lo que un consumidor de atención médica podría estar dispuesto a pagar por el beneficio para la salud. Estos umbrales se basaban a menudo en las relaciones de rentabilidad que estimaban las ganancias de salud para los recursos gastados ([Pron et al., 2023]). Los parámetros de costo se modelaron utilizando una distribución gamma, mientras que los parámetros de valor de utilidad y los parámetros de tasa de SAE se modelaron con una distribución beta ([Courtney et al., 2021]).

Resultados

Hallazgos del caso base

Como se muestra en la Tabla 4, los costos anticipados para la terapia triple, la terapia doble y la terapia de control fueron de 58.614,81 USD, 46.521,37 USD y 15.710,17 USD, respectivamente. Las utilidades estimadas de la terapia triple, la terapia doble y la terapia de control fueron de 0,84 QALY, 0,76 QALY y 0,53 QALY. El ICER de la terapia triple frente a la terapia doble o la terapia triple frente a la terapia de control o la terapia doble frente a la terapia de control fue de 154.675,20 USD/QALY, 140.355,45 USD/QALY o 135.434,11 USD/QALY. Nuestro resultado sugirió que, en comparación con la terapia de control y la terapia doble, la terapia triple no fue rentable como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC avanzado o con mutación BRAF V600 E, con un umbral de WTP de 40.000 USD/QALY.

Análisis de sensibilidad

Se utilizaron diagramas de tornado para visualizar los resultados del análisis de sensibilidad unidireccional (Figura 3). Nuestros resultados revelaron que el factor más influyente en el ICER de la terapia triple frente a la terapia doble fue el costo de binimetinib, el factor más influyente en el ICER de la terapia triple frente al tratamiento con cetuximab más FOLFIRI fue el costo de encorafenib, y el factor más influyente en el ICER de la terapia doble frente al tratamiento con cetuximab más FOLFIRI fue el costo de encorafenib. El PSA reveló una posibilidad del 100% de que la terapia triple no fuera rentable en comparación con la terapia doble o el tratamiento con cetuximab más FOLFIRI con un horizonte de tiempo de 10 años en el umbral de 40.000 USD/QALY. El PSA también indicó una posibilidad del 100% de que la terapia doble no fuera rentable en comparación con el tratamiento con cetuximab más FOLFIRI con un horizonte de tiempo de 10 años en el umbral de 40.000 USD/QALY (Figura 4).

Análisis de escenarios

Para explorar la incertidumbre de los modelos aplicados para simular la supervivencia de los pacientes con mCRC con mutación BRAF V600 E. Utilizamos el modelo Gamma, el modelo Log-Normal y el modelo de Weibull, que tenían los valores de AIC o BIC más bajos, para completar la extrapolación a largo plazo como análisis de escenarios. Los resultados del análisis de escenarios sugirieron que, independientemente del modelo utilizado, la terapia triple seguía sin ser rentable en comparación con la terapia de control o la terapia doble como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC con una mutación BRAF V600 E, con un umbral de WTP de 40.000 USD/QALY. Al considerar la compra basada en el volumen, el seguro médico de Beijing y el seguro médico de la provincia de Heilongjiang (que cubren los costos de encorafenib, binimetinib y cetuximab), la terapia triple fue rentable en comparación con la terapia de control o la terapia doble como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC utilizando la compra basada en el volumen combinada con el seguro médico de Beijing en el umbral de WTP de Beijing. La terapia doble fue rentable en comparación con la terapia de control para pacientes con mCRC utilizando la compra basada en el volumen combinada con el seguro médico de la provincia de Heilongjiang en el umbral de WTP de la provincia de Heilongjiang (WTP de Beijing: 95.069,58 USD; WTP de la provincia de Heilongjiang: 22.542,51 USD) (Tabla 4).

Hallazgos del caso base

Como se muestra en la Tabla 4, los costos anticipados para la terapia triple, la terapia doble y la terapia de control fueron de 58.614,81 USD, 46.521,37 USD y 15.710,17 USD, respectivamente. Las utilidades estimadas de la terapia triple, la terapia doble y la terapia de control fueron de 0,84 QALY, 0,76 QALY y 0,53 QALY. El ICER de la terapia triple frente a la terapia doble o la terapia triple frente a la terapia de control o la terapia doble frente a la terapia de control fue de 154.675,20 USD/QALY, 140.355,45 USD/QALY o 135.434,11 USD/QALY. Nuestro resultado sugirió que, en comparación con la terapia de control y la terapia doble, la terapia triple no fue rentable como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC avanzado o con mutación BRAF V600 E, con un umbral de WTP de 40.000 USD/QALY.

Análisis de sensibilidad

Se utilizaron diagramas de tornado para visualizar los resultados del análisis de sensibilidad unidireccional (Figura 3). Nuestros resultados revelaron que el factor más influyente en el ICER de la terapia triple frente a la terapia doble fue el costo de binimetinib, el factor más influyente en el ICER de la terapia triple frente al tratamiento con cetuximab más FOLFIRI fue el costo de encorafenib, y el factor más influyente en el ICER de la terapia doble frente al tratamiento con cetuximab más FOLFIRI fue el costo de encorafenib. El PSA reveló una posibilidad del 100% de que la terapia triple no fuera rentable en comparación con la terapia doble o el tratamiento con cetuximab más FOLFIRI con un horizonte de tiempo de 10 años en el umbral de 40.000 USD/QALY. El PSA también indicó una posibilidad del 100% de que la terapia doble no fuera rentable en comparación con el tratamiento con cetuximab más FOLFIRI con un horizonte de tiempo de 10 años en el umbral de 40.000 USD/QALY (Figura 4).

Análisis de escenarios

Para explorar la incertidumbre de los modelos aplicados para simular la supervivencia de los pacientes con mCRC con mutación BRAF V600 E. Utilizamos el modelo Gamma, el modelo Log-Normal y el modelo de Weibull, que tenían los valores de AIC o BIC más bajos, para completar la extrapolación a largo plazo como análisis de escenarios. Los resultados del análisis de escenarios sugirieron que, independientemente del modelo utilizado, la terapia triple seguía sin ser rentable en comparación con la terapia de control o la terapia doble como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC con una mutación BRAF V600 E, con un umbral de WTP de 40.000 USD/QALY. Al considerar la compra basada en el volumen, el seguro médico de Beijing y el seguro médico de la provincia de Heilongjiang (que cubren los costos de encorafenib, binimetinib y cetuximab), la terapia triple fue rentable en comparación con la terapia de control o la terapia doble como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC utilizando la compra basada en el volumen combinada con el seguro médico de Beijing en el umbral de WTP de Beijing. La terapia doble fue rentable en comparación con la terapia de control para pacientes con mCRC utilizando la compra basada en el volumen combinada con el seguro médico de la provincia de Heilongjiang en el umbral de WTP de la provincia de Heilongjiang (WTP de Beijing: 95.069,58 USD; WTP de la provincia de Heilongjiang: 22.542,51 USD) (Tabla 4).

Discusión

En esta investigación, primero aplicamos PSM para evaluar la rentabilidad de la terapia triple (encorafenib + binimetinib + cetuximab) en comparación con la terapia doble (encorafenib + cetuximab) o el grupo de control (cetuximab + FOLFIRI) como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC avanzado o con mutación BRAF V600 E en China. Basado en la guía NCCN (cáncer de colon), para los pacientes con mCRC avanzado o con mutación BRAF V600 E positiva, la opción de tratamiento de segunda línea y posterior es encorafenib + (cetuximab o panitumumab) o encorafenib + (cetuximab o panitumumab) + FOLFOX ([NCCN, 2025]). Dado que la evaluación de la rentabilidad de estas estrategias de tratamiento no estaba clara en China, realizamos el análisis de rentabilidad de la terapia triple en comparación con la terapia doble o el tratamiento con cetuximab más FOLFIRI para pacientes con mCRC avanzado o con mutación BRAF V600 E, proporcionando una referencia para los médicos clínicos, los responsables de la formulación de políticas y los pacientes en la práctica clínica. Al buscar en varias bases de datos públicas, solo encontramos un estudio económico que evaluara la rentabilidad de encorafenib, binimetinib y cetuximab en mCRC con mutación BRAF V600 E en los Estados Unidos ([Li et al., 2021]). Aunque el ensayo clínico eligió la estrategia de cetuximab e irinotecán o cetuximab y FOLFIRI como grupo de control, las guías chinas CACA para el manejo integrativo holístico del cáncer de colon (Edición de 2024) y el protocolo chino de diagnóstico y tratamiento del cáncer colorrectal de la Comisión Nacional de Salud (edición de 2025) recomendaron los inhibidores de BRAF combinados con agentes anti-EGFR como opciones de tratamiento para pacientes con mCRC con mutación BRAF V600 E positiva ([Asociación China contra el Cáncer, 2025]; [Jin et al., 2026]), lo que se asemejaba más a la terapia doble en el ensayo clínico (BEACON). Por lo tanto, nos inclinamos más a comparar la rentabilidad de la terapia triple con la de la terapia doble en este estudio. Realizamos el análisis de rentabilidad de la terapia triple desde la perspectiva del pagador chino, y obtuvimos resultados similares al estudio anterior, lo que demostró que la terapia triple y la terapia doble no eran regímenes rentables para pacientes con mCRC con mutación BRAF V600 E previamente tratados.

Basándonos en nuestro análisis de sensibilidad, los resultados indicaron que el factor de mayor impacto en el ICER de la terapia triple frente a la terapia doble fue el coste de binimetinib. Los factores significativos que influyen en el ICER de la terapia triple frente al grupo de control fueron el coste de encorafenib y el coste de binimetinib. El factor que influye en el ICER de la terapia doble frente al grupo de control fue el coste de encorafenib. Estos resultados indicaron que el principal factor que afecta a la rentabilidad de los diferentes tratamientos es el precio del medicamento dirigido. Con un umbral de disposición a pagar (WTP) de 40.000 USD/QALY y el coste de encorafenib, binimetinib y cetuximab fluctuando dentro del 20% del valor base, se demostró que la terapia triple o la terapia doble no eran rentables en comparación con cetuximab más FOLFIRI. Este estudio realizó una evaluación de seguridad de rutina para determinar los grados de gravedad de los eventos adversos, adhiriéndose a los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional del Cáncer para los Eventos Adversos (versión 4.0) ([Instituto Nacional del Cáncer, 2023]). Se asumió que todos los SAE se producían durante el ciclo de tratamiento inicial, y sus costes se calcularon multiplicando el precio específico de la gestión de la reacción adversa por la tasa de aparición ([Su et al., 2021]). Según los datos de la curva de supervivencia del ensayo clínico, el tiempo de simulación en nuestro estudio fue de 10 años, lo que podría reflejar el 99,3% de la esperanza de vida de los pacientes. Para investigar la influencia del tiempo de simulación, se realizó un análisis de subgrupos con un tiempo de simulación de 5 años, lo que podría reflejar la esperanza de vida de aproximadamente el 98% de los pacientes. Basándonos en los resultados de nuestro análisis de subgrupos, se observó que, a medida que el tiempo de simulación se acortaba, la terapia triple o la terapia doble seguían sin ser rentables en comparación con cetuximab más FOLFIRI como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) avanzados con BRAF V600 E positivo (Tabla 4).

Para explorar la incertidumbre estructural relacionada con la extrapolación a largo plazo, aplicamos el modelo Gamma, el modelo Log-Normal y el modelo de Weibull, que tenían valores de AIC y BIC más bajos, para simular la supervivencia de los pacientes con mCRC. Esto indicó que, independientemente del modelo aplicado, la terapia triple seguía sin ser rentable en comparación con la terapia de control o la terapia doble como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC con una mutación BRAF V600 E, con un umbral de WTP de 40.000 USD/QALY. En la actualidad, las instituciones médicas de China pueden reducir los precios de los medicamentos mediante la compra por volumen. Según las estadísticas, el precio medio de los medicamentos ha disminuido en torno al 58%. Al mismo tiempo, con el seguro médico de los pacientes, el precio de los medicamentos disminuirá aún más. Además, los pacientes reducirán aún más los precios de los medicamentos a través de su propio seguro médico. Además, las diferentes regiones de China tienen diferentes tasas de reembolso del seguro médico. En las regiones económicamente desarrolladas, como Pekín, la proporción de reembolso del seguro médico es de alrededor del 85%, y en las regiones económicamente menos desarrolladas, como la provincia de Heilongjiang, la proporción de reembolso del seguro médico es de alrededor del 75%. El PIB per cápita de las diferentes regiones también es diferente, lo que indica que el WTP variará entre los pacientes de las diferentes regiones de China. En conclusión, los precios de los medicamentos se reducirán aún más mediante diferentes tipos de seguros médicos sobre la base de la compra por volumen en el futuro. Nuestro estudio también seleccionó pacientes de Pekín y de la provincia de Heilongjiang por separado para realizar la evaluación de rentabilidad para el análisis de escenarios. Basándonos en el PIB per cápita de Pekín y de la provincia de Heilongjiang, utilizamos tres veces el PIB per cápita como umbral de WTP para realizar el análisis de sensibilidad (Pekín: 95.069,58 USD; provincia de Heilongjiang: 22.542,51 USD). En nuestro estudio, descubrimos que la terapia triple era rentable en comparación con la terapia de control o la terapia doble como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con mCRC utilizando la compra por volumen combinada con el seguro médico de Pekín en el umbral de WTP de Pekín. La terapia doble era rentable en comparación con la terapia de control para pacientes con mCRC utilizando la compra por volumen combinada con el seguro médico de Heilongjiang en el umbral de WTP de la provincia de Heilongjiang.

Nuestro estudio tuvo ciertas limitaciones. En primer lugar, como binimetinib no entró en el mercado chino, el precio del medicamento genérico de binimetinib se proporcionó por el sitio web de la plataforma de compra de medicamentos en el extranjero (https://www.zhaoyaow.com/bmtn/jg/14380.html), a través del cual los pacientes pueden obtener medicamentos del extranjero (Captain Medicine). Con la implementación de las negociaciones del seguro médico para la introducción de los medicamentos dirigidos, los precios de los medicamentos dirigidos podrían disminuir. En segundo lugar, los valores de utilidad para el estado de salud se obtuvieron de la literatura previa; los estados de salud de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) avanzados con BRAF V600 E positivo que utilizan la terapia triple o la terapia doble, o cetuximab más FOLFIRI, no se especificaron explícitamente. Dado que el ensayo clínico al que hicimos referencia no fue favorable para la evaluación de la calidad de vida de los pacientes, este estudio obtuvo las puntuaciones relevantes de calidad de vida de los pacientes buscando otra literatura pertinente, lo que podría reflejar indirectamente la utilidad para la salud de los pacientes. En tercer lugar, solo se tuvieron en cuenta los precios de los SAE para este estudio, con una tasa de incidencia superior al 5% y un nivel de graduación de la reacción adversa superior o igual a 3. Aunque otras reacciones adversas podrían influir en los resultados, el análisis de sensibilidad sugirió que las reacciones adversas tenían un impacto relativamente menor en la solidez del ICER.

Conclusión

Nuestros resultados sugirieron que la terapia triple no era rentable en comparación con la terapia doble y la terapia de control como tratamiento de segunda línea o posterior para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) avanzados con BRAF V600 E positivo, con un umbral de WTP de 40.000 USD/QALY.