La vía de señalización NF-κB/Lipocalina 2 atenúa la resistencia a la quimioterapia del cáncer colorrectal con mutación BRAFV600E frente al cisplatino al promover la ferroptosis.

Antecedentes: Los cánceres colorrectales (CCR) que albergan la mutación BRAFV600E (V600E) exhiben un comportamiento clínico agresivo y resistencia a la quimioterapia, aunque los mecanismos subyacentes siguen siendo poco conocidos. La ferroptosis, que está impulsada por la peroxidación lipídica dependiente del hierro, ha surgido como una posible vulnerabilidad terapéutica.

El presente estudio tuvo como objetivo explorar si la vía NF-κB/Lipocalina 2 (LCN2) modula la sensibilidad a la cisplatina a través de la ferroptosis inducida por la reacción de Fenton en las células de CCR con sobreexpresión de BRAFV600E. Métodos: Se examinó el estado de mutación de BRAF y la expresión de LCN2, PTGS2 y caspasa 3 clivada en muestras clínicas de CCR mediante inmunohistoquímica. Se evaluaron las correlaciones entre los marcadores de ferroptosis y apoptosis y la tasa de supervivencia a 5 años en los conjuntos de datos de TCGA. Se establecieron células de CCR con supresión/eliminación de LCN2 o sobreexpresión de BRAF/V600E/LCN2 para evaluar la proliferación, el metabolismo lipídico, los niveles de hierro y la señalización NF-κB/LCN2 bajo tratamiento con cisplatina.

Se emplearon estudios in vivo con modelos de xenoinjerto BALB/c. Resultados: Las muestras clínicas con mutación V600E exhiben una reducción significativa en la expresión del marcador de ferroptosis PTGS2 y de los reguladores del metabolismo del hierro LCN2. Dentro de un modelo celular con mutación KRAS, la sobreexpresión de V600E atenuó la ferroptosis inducida por la cisplatina a través de la supresión del eje de señalización NF-κB/LCN2, lo que condujo a una alteración de la peroxidación lipídica mediada por la reacción de Fenton. La restauración de la expresión de LCN2 resensibilizó las células con sobreexpresión de V600E a la cisplatina, tanto in vitro como in vivo.

Curiosamente, la inhibición de la apoptosis contribuye a la resistencia a la ferroptosis inducida por la cisplatina en las células con sobreexpresión de V600E, lo que implica una interacción entre la ferroptosis y la apoptosis dentro de la resistencia terapéutica. Conclusiones: Nuestros hallazgos muestran que el eje NF-κB/LCN2 impulsa la ferroptosis inducida por la reacción de Fenton para promover la vulnerabilidad de las células de CCR con sobreexpresión de V600E dentro de un contexto de mutación KRAS a la cisplatina. La restauración de LCN2 supera parcialmente la resistencia a la sobreexpresión de V600E, tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere que LCN2 es un prometedor objetivo terapéutico. La interacción entre la ferroptosis y la apoptosis puede ofrecer posibles estrategias para superar la resistencia a la quimioterapia de este subtipo de CCR de alto riesgo.