Nanoplataforma multifuncional modificada con ácido hialurónico y hueca de MnO(2) que coadministra L-arginina y regorafenib para una terapia sinérgica contra el cáncer colorrectal.

Las altas tasas de recurrencia y metástasis en el cáncer colorrectal (CCR), junto con su microambiente tumoral inmunosupresor (MTI), limitan gravemente la supervivencia de los pacientes. Para superar las limitaciones de las monoterapias, este estudio desarrolló una nanoplataforma multifuncional dirigida (RLHMnH). Este sistema consiste en un nanotransportador de dióxido de manganeso hueco modificado con ácido hialurónico (HA) que contiene de forma combinada el fármaco antiangiogénico regorafenib (Reg) y el precursor de óxido nítrico L-arginina (L-Arg) para una terapia triple sinérgica contra el CCR. La plataforma aprovecha la focalización del receptor CD44 mediada por HA para lograr una mayor acumulación tumoral.

Dentro del MTI, el marco de H-MnO2 sufre una rápida descomposición responsiva. Por un lado, en el MTI ácido y rico en GSH, el H-MnO2 sufre una degradación reductiva para liberar Mn2+, al tiempo que agota el GSH y altera la homeostasis redox. El Mn2+ liberado cataliza aún más la conversión de tipo Fenton del H2O2 endógeno en ·OH altamente citotóxico, lo que induce daño oxidativo y apoptosis de las células tumorales. Por otro lado, el Reg liberado simultáneamente bloquea eficazmente la angiogénesis tumoral al inhibir la vía de señalización de VEGFR2, mientras que L-Arg genera óxido nítrico, revirtiendo sinérgicamente la resistencia a los fármacos, aliviando la hipoxia y activando la inmunidad antitumoral.

Tanto los experimentos in vitro como in vivo demostraron que RLHMnH, mediante la integración de los tres mecanismos sinérgicos de terapia fotodinámica (CDT), antiangiogénesis y terapia con gases, logró una notable tasa de inhibición tumoral de aproximadamente el 75% en un modelo de xenoinjerto CT26 y suprimióPotentemente la viabilidad de las células CT26 a menos del 20% a las 72 horas, lo que demuestra una supresión significativa del CCR.

Este estudio proporciona una estrategia sinérgica innovadora basada en nanotransportadores para superar los actuales obstáculos terapéuticos en el tratamiento del CCR.