Se necesitan terapias guiadas por biomarcadores para pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario (mCRC). La biopsia líquida (LBx) y el perfil genómico integral (CGP) del ADN tumoral circulante (ctDNA) podrían contribuir a la adaptación clínica de las terapias dirigidas a moléculas específicas para estos pacientes. El ensayo CAVE-2 GOIM es un ensayo aleatorizado de fase II que evalúa la eficacia de añadir avelumab a cetuximab en comparación con la monoterapia con cetuximab como reintroducción del tratamiento anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con mCRC refractario y ctDNA RAS/BRAFV600 de tipo salvaje. Se realizó un CGP del ctDNA plasmático basal utilizando Foundation One Liquid CDx.
El CGP basado en LBx estuvo disponible para 324 pacientes de los 328 evaluados. Se detectaron un total de 1969 variantes patógenas (PV). Ciento treinta y cinco casos (41,7%) presentaban PV únicas de RAS/BRAFV600, con 24 tumores (17,6%) que presentaban múltiples PV de RAS/BRAFV600. De las 166 PV de RAS/BRAFV600, 95 (57,2%) consistieron en alteraciones subclonales {frecuencia alélica de la variante [VAF] mediana del 0,37% [rango intercuartílico (IQR) 0,18%-1,0%] frente a una VAF mediana del 4,0% [IQR 0,65%-11,25%] en 71 casos de PV clonales; P < 0,0001}.
Las alteraciones únicas de RAS/BRAFV600 presentaban una mayor clonalidad en comparación con las alteraciones concomitantes de RAS/BRAFV600 [12,8% (IQR 1,93%-56,0%) frente a 0,67% (IQR 0,37-3,35), P < 0,0001]. Entre otros genes potencialmente implicados en la resistencia a los fármacos anti-EGFR, se observaron 174 PV no RAS/BRAFV600, con 73 casos que presentaban PV concomitantes de RAS/BRAFV600 y no RAS/BRAFV600, mientras que en 43 casos solo se detectaron PV no RAS/BRAFV600. Los tumores que presentaban PV concomitantes no RAS/BRAFV600 presentaban una clonalidad significativamente menor en comparación con las PV de RAS/BRAFV600 [1,52 (0,46-8,88) frente a 17,0 (3,75-71,0), P < 0,0001]. Finalmente, se detectaron un total de 332 alteraciones genómicas con relevancia terapéutica según la escala de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) para la capacidad de acción clínica de los objetivos moleculares (ESCAT) en 171 pacientes (52,7%).
De estas, se detectaron 120 alteraciones de nivel I en 111 (34,3%) pacientes, que incluían una alta carga mutacional tumoral (10 mut/Mb, n = 101), BRAFV600E (n = 11), KRASG12C (n = 7) y RETfusión (n = 1). El CGP basado en LBx podría guiar el uso adecuado de la reintroducción del tratamiento con fármacos anti-EGFR u otras alteraciones genéticas con capacidad terapéutica en el mCRC refractario.
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