La terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una opción terapéutica en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con características moleculares específicas.
Sin embargo, la identificación de factores predictivos representa una necesidad insatisfecha. Realizamos un análisis conjunto de datos individuales de pacientes de los estudios CAVE-GOIM (NCT04561336) y CAVE-2 GOIM (NCT05291156) para investigar el impacto de varias variables clínicas en la reintroducción de cetuximab, con y sin avelumab, en mCRC con ADN tumoral circulatorio RAS/BRAF/EGFR de tipo salvaje en el dominio extracelular. En total, 180 pacientes cumplieron los criterios de elegibilidad: 136 recibieron cetuximab-avelumab y 44 cetuximab. En los pacientes que recibieron cetuximab en monoterapia, la mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) fue de 4,80 meses [intervalo de confianza (IC) del 95%: 3,90-5,90] y la mediana de supervivencia global (mOS) fue de 12,9 meses (IC del 95%: 11,1-no evaluable).
La actividad del cetuximab se mantuvo independientemente de los factores clínicos. Los pacientes tratados con cetuximab-avelumab mostraron una mPFS de 5,00 meses (IC del 95%: 4,30-5,90) y una mOS de 15,7 meses (IC del 95%: 13,0-19,9). En el análisis univariado, se observó una menor supervivencia libre de progresión en los pacientes con afectación hepática [razón de riesgo (RR) 2,19, IC del 95%: 1,51-3,20, P < 0,001] y un intervalo libre de anti-EGFR ≤ 16 meses (RR 1,62, IC del 95%: 1,13-2,31, P < 0,008). Ambas variables mantuvieron una significación estadística en el análisis multivariado.
En el análisis univariado, se observó una menor supervivencia global entre los pacientes tratados con cetuximab-avelumab con >3 sitios metastásicos (RR 1,79, IC del 95%: 1,16-2,77, P < 0,009) y afectación hepática (RR 1,82, IC del 95%: 1,15-2,88, P < 0,011) y metástasis peritoneales (RR 1,9, IC del 95%: 1,23-2,93, P < 0,004). En el análisis multivariado, solo la afectación hepática y las metástasis peritoneales mantuvieron una significación estadística. La actividad del cetuximab en monoterapia no se ve influenciada por los factores clínicos. En la terapia con cetuximab-avelumab, la ausencia de metástasis hepáticas y un intervalo libre de anti-EGFR más prolongado podrían representar posibles biomarcadores.
Las estrategias de reintroducción de anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) guiadas por biopsia líquida (LBx) están ganando terreno como posibles opciones terapéuticas en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) refractario.[1], [2], [3] La justificación biológica de esta estrategia se basa en la aparición de clones tumorales resistentes que impulsan la progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial a la terapia basada en anti-EGFR.[4] En ausencia de presión anti-EGFR, estos clones resistentes pueden disminuir con el tiempo, restaurando potencialmente la sensibilidad a la inhibición de EGFR.
La evidencia derivada de ensayos de fase II sugiere que la reintroducción de cetuximab o panitumumab ejerce actividad antitumoral con una tasa de respuesta objetiva (ORR) de ∼10%-30%, una supervivencia libre de progresión (PFS) de 4 a 6 meses y una supervivencia global (OS) de 11 a 16 meses.[5], [6], [7] Basándose en estos datos, las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica recomiendan el uso de retreatment anti-EGFR para pacientes que conservan un estado RAS/BRAF/EGFR-dominio extracelular (ECD) de tipo salvaje (wt).[8]
Hasta la fecha, la ausencia de alteraciones asociadas a la resistencia detectadas por LBx es el único biomarcador establecido que se utiliza para la selección de pacientes.[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9] Diferentes estudios han evaluado posibles variables implicadas en las terapias de reintroducción anti-EGFR, incluyendo el intervalo libre de anti-EGFR, el sexo, el tipo de sitios metastásicos y la toxicidad cutánea.[5],[6],[9], [10], [11], [12] Sin embargo, los resultados disponibles se derivan de análisis retrospectivos realizados en pequeños subgrupos con hallazgos contradictorios.
En el estudio CAVE-GOIM de fase II, de un solo brazo, la terapia combinada con cetuximab y avelumab mostró una actividad prometedora como terapia de reintroducción en pacientes con tumores RAS/BRAF-wt y microsatélite estable (MSS) refractarios a la quimioterapia.[13],[14] Tras estos hallazgos, realizamos el estudio CAVE-2 GOIM, que comparó la combinación de cetuximab y avelumab con la monoterapia con cetuximab como estrategia de reintroducción en pacientes con ADN tumoral circulatorio (RAS/BRAF-wt ctDNA) y mCRC MSS.[15],[16] El régimen combinado mostró una mejora numérica, pero no significativa, en la ORR, la PFS y la OS en comparación con la monoterapia con cetuximab.[17]
Para comprender mejor los posibles factores implicados en el beneficio clínico (PFS y OS) del cetuximab con o sin terapia de reintroducción con avelumab en este escenario, realizamos un análisis agrupado de datos de pacientes individuales (IPD) de pacientes con mCRC seleccionados molecularmente incluidos en los estudios CAVE-GOIM y CAVE-2 GOIM.
Pacientes y métodos
Población de estudio
CAVE-GOIM (NCT04561336) fue un estudio de fase II, de un solo brazo, académico y multicéntrico que investigó la reintroducción de cetuximab y avelumab en 77 pacientes con mCRC RAS/BRAF-wt refractario a la quimioterapia.[13],[14] Al inicio, se dispuso de muestras de plasma de 67 casos para el análisis de LBx utilizando un ensayo RT-PCR (plataforma Idylla™; Biocartis, Mechelen, Bélgica).
CAVE-2 GOIM (NCT05291156) fue un estudio de fase II, aleatorizado, académico y multicéntrico que comparó la combinación de cetuximab y avelumab con cetuximab como agente único como terapia de reintroducción en 156 pacientes con mCRC RAS/BRAF-wt ctDNA y MSS pretratados.[15],[17] Al inicio, se realizó una evaluación de LBx utilizando el diagnóstico complementario líquido FoundationOne (F1L CDx, Boston, MA).[16]
Los principales criterios de inclusión fueron similares en los dos estudios: los pacientes debían haber recibido un tratamiento de primera línea basado en anti-EGFR, haber obtenido una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (PR), haber experimentado una enfermedad progresiva (PD) y, posteriormente, haber recibido al menos una línea de terapia posterior sin fármacos anti-EGFR con un intervalo libre de fármacos anti-EGFR de al menos 4 meses.
En el estudio CAVE-GOIM, los pacientes recibieron cetuximab (administrado por vía intravenosa a 400 mg/m2 como dosis de carga, seguido de 250 mg/m2 semanalmente) y avelumab (10 mg/kg cada 2 semanas) hasta la progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables. En el ensayo CAVE-2 GOIM, los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:1) para recibir cetuximab (administrado por vía intravenosa a 400 mg/m2 como dosis de carga, seguido de 250 mg/m2 semanalmente) y avelumab (a una dosis fija de 800 mg, una vez cada 2 semanas) o cetuximab (administrado por vía intravenosa a 400 mg/m2 como dosis de carga y posteriormente a 250 mg/m2 semanalmente).
Se predijo que la administración de una dosis fija de avelumab proporcionaría una exposición similar a la administración de dosis basadas en el peso, con una variabilidad ligeramente menor y un beneficio similar.[18] Por lo tanto, la actividad clínica de avelumab en los dos estudios es comparable. Para evitar posibles factores de confusión relacionados con la respuesta a la inmunoterapia, solo se incluyeron pacientes con tumores MSS conocidos. Además, debido al valor pronóstico/predictivo negativo de las alteraciones clonales o subclonales RAS/BRAF/EGFR-ECD, se excluyeron los casos que presentaban esas variantes patógenas (PVs).
Los ensayos CAVE-GOIM y CAVE-2 GOIM se llevaron a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional sobre Armonización y las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas y fueron aprobados por el Comité de Ética de los centros implicados en el estudio. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento informado por escrito para participar en los ensayos.
Puntos finales del estudio
El objetivo principal del estudio es investigar el impacto de múltiples variables en la PFS y la OS en una población seleccionada molecularmente tratada con cetuximab y avelumab o cetuximab como agente único. Se investigaron las siguientes variables: edad (
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