Agathobacter rectalis suprime la tumorigénesis del cáncer colorrectal a través de un eje epigallocatequina-SREBF2 que controla el metabolismo del colesterol.

Se han notificado efectos beneficiosos del microorganismo comensal intestinal Agathobacter rectalis (Ar) en diversas enfermedades, pero su función en el cáncer colorrectal (CCR) aún no está clara. En el presente estudio, el análisis metagenómico reveló una disminución constante de Ar en las muestras fecales de cohortes de CCR. En ratones Apc min/+, Ar inhibió la tumorigenesis en el colon, reduciendo el número y el volumen de los tumores en comparación con los grupos de control tratados con E. coli y PBS. La metabolómica mediante LC-MS/MS mostró una disminución del colesterol fecal y una alteración de las vías metabólicas de lípidos/colesterol tras el tratamiento con Ar.

In vitro, el medio condicionado con Ar suprimió el crecimiento, la clonogenicidad, la migración y la progresión del ciclo celular de las células de CCR. La LC-MS/MS identificó la (-)-epigalocatequina (EGC) como un metabolito derivado de Ar que está ausente en las bacterias de control. La EGC reprodujo los efectos anticáncer de Ar in vitro e in vivo, con cambios metabólicos relacionados con las vías de lípidos/colesterol. La transcriptómica mostró que la EGC suprimió la señalización de SREBP, el metabolismo del colesterol y las vías de MAPK.

A nivel mecanístico, la EGC redujo la SREBF2 nuclear y su actividad transcripcional, disminuyó la expresión de los genes de síntesis/metabolismo del colesterol, incluidos FDPS y PCSK9, y suprimió la señalización de MAPK. El análisis de acoplamiento molecular sugirió que la EGC podría unirse a pSREBF2 o SCAP. El ensayo de desplazamiento térmico celular reveló que la EGC interactúa con pSREBF2 y la estabiliza, pero no con SCAP. La co-inmunoprecipitación demostró que la EGC reduce la interacción pSREBF2-SCAP, inhibiendo así la activación de la escisión de SREBF2 mediada por SCAP.

En conjunto, estos hallazgos definen un eje microbio-metabolito Ar-EGC y respaldan las intervenciones basadas en Ar/EGC dirigidas al metabolismo del colesterol en el CCR.