El cáncer colorrectal se encuentra entre los cánceres más prevalentes en China, caracterizado por mutaciones activadoras en PIK3CA o señalización aberrante de AKT en aproximadamente el 30%-40% de los casos. Los productos naturales marinos, especialmente aquellos derivados de hongos marinos, ofrecen una valiosa fuente de nuevos inhibidores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). En este estudio, se aislaron dos nuevos meroterpenoides de tipo fenilspirodrimano, la cloropenoide A y la cloropenoide B (1 y 2), junto con diez análogos conocidos (3-12), del hongo marino Stachybotrys chlorohalonatus. Las configuraciones absolutas de 1 y 2 se determinaron mediante cálculos de dicroísmo circular electrónico basados en la teoría funcional de la densidad dependiente del tiempo (TDDFT-ECD).
La optimización estructural mediante esterificación en la posición C-2' de 3 generó una serie de derivados (3a-3i), entre los cuales el derivado 3a mostró una potente actividad antiproliferativa contra las células de cáncer colorrectal CT-26. Los estudios mecanicistas revelaron que 3a interrumpió el potencial de membrana mitocondrial, indujo la apoptosis (tasa total de apoptosis: aproximadamente 32% a 12,50 μM) e indujo el arresto del ciclo celular en fase G1. El análisis de acoplamiento molecular y los ensayos de Western blot demostraron que 3a inhibió eficazmente la fosforilación de PI3K, atenuando en consecuencia la cascada de señalización PI3K/AKT/mTOR. La evaluación in vivo utilizando un modelo de xenoinjerto de ratón BALB/c reveló que la administración intraperitoneal de 3a (50 mg/kg/día durante 10 días) suprimió significativamente el crecimiento tumoral (inhibición del crecimiento tumoral = 85,2%) en comparación con el grupo de control, exhibiendo una eficacia superior y una toxicidad sistémica reducida en comparación con el fármaco de quimioterapia estándar, el 5-fluorouracilo.
Estos hallazgos identifican al compuesto 3a como un candidato prometedor para un mayor desarrollo como inhibidor de PI3K para la terapia del cáncer colorrectal y proporcionan información mecanicista crítica sobre los agentes antitumorales basados en fenilspirodrimano. La versión en línea contiene material suplementario disponible en https://doi.org/10.1007/s42995-026-00356-7.
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