Patrones de resultados distintos según el estado de RAS y BRAF en el CCRm con MSI-H/dMMR tratado con inhibidores de puntos de control inmunitario: una revisión sistemática y un metaanálisis.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICIs) son superiores a la quimioterapia en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con MSI-H/dMMR.

Sin embargo, no está claro si las alteraciones de los genes oncogénicos contribuyen a una heterogeneidad clínicamente significativa en los resultados dentro de esta población sensible a la inmunoterapia. Realizamos una revisión sistemática y un metaanálisis para evaluar la asociación entre el estado mutacional de RAS y BRAF y los resultados en el mCRC con MSI-H/dMMR tratado con ICIs. Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura para identificar estudios que informaran sobre los resultados de la terapia con ICIs según el estado de RAS y/o BRAF en el mCRC con MSI-H/dMMR. Se realizaron análisis agrupados a nivel de estudio utilizando modelos de efectos aleatorios para estimar las razones de probabilidades (OR) para la tasa de respuesta objetiva (ORR) y las razones de riesgo (HR) para la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS).

Se incluyeron nueve estudios, que comprendían un total de 13 cohortes de tratamiento y se analizaron 2564 pacientes. La ORR no difería significativamente entre los subgrupos moleculares. En comparación con los tumores de tipo salvaje, la enfermedad con mutación de RAS se asoció con una PFS ligeramente más prolongada (HR 0,81, IC del 95 %: 0,66-0,99), mientras que los tumores con mutación de BRAF mostraron una PFS más corta (HR 1,37, IC del 95 %: 1,11-1,69). La supervivencia global fue significativamente peor en la enfermedad con mutación de BRAF (HR 1,74, IC del 95 %: 1,17-2,59), mientras que no se observaron diferencias significativas en la OS para los tumores con mutación de RAS.

Los análisis exploratorios sugirieron que el bloqueo dual de los puntos de control puede aumentar las tasas de respuesta, especialmente en los subgrupos con mutación de BRAF y de tipo molecular salvaje. Dentro del mCRC con MSI-H/dMMR tratado con ICIs, los subgrupos moleculares muestran patrones de supervivencia distintos a pesar de tasas de respuesta similares. Los tumores con mutación de BRAF conservan un impacto pronóstico desfavorable, mientras que la enfermedad con mutación de RAS puede presentar un control de la enfermedad más duradero.

Estos hallazgos respaldan la estratificación biológica dentro del mCRC con MSI-H/dMMR y proporcionan una base para estudios prospectivos de biomarcadores que permitan la estratificación de pacientes y el desarrollo de estrategias de inmunoterapia personalizadas.