Panorama de las alteraciones de resistencia adquirida en los tumores gastrointestinales tras la terapia dirigida genómicamente.

Las terapias dirigidas a alteraciones genómicas específicas han transformado el manejo de los cánceres gastrointestinales (GI); sin embargo, la resistencia adquirida sigue siendo inevitable. El análisis del ADN tumoral circulante (ctDNA) mediante biopsia líquida proporciona un enfoque no invasivo para caracterizar los mecanismos genómicos de la resistencia.

Por lo tanto, evaluamos los patrones de resistencia genómica adquirida en pacientes con cánceres GI tratados con terapias dirigidas. Se realizó una evaluación retrospectiva de pacientes con cánceres GI tratados con terapias estándar o terapias experimentales dirigidas a EGFR, HER2, FGFR, MET, KRAS, BRAF durante al menos 60 días, y que se sometieron tanto a un perfil genómico completo basal como a una secuenciación de ctDNA post-progresión. De los 106 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, 45 tenían cáncer del tracto biliar (BTC), 42 cáncer colorrectal (CRC) y 19 otras neoplasias GI. Se detectó al menos una alteración presuntamente asociada con la resistencia en el ctDNA en el 53% de los casos.

Los patrones de resistencia fueron heterogéneos, con un 47% que no mostró alteraciones detectables y un 33% que presentaba ≥2 alteraciones de resistencia. De las 164 alteraciones totales, la mayoría fueron variantes de un solo nucleótido (82%), seguidas de amplificaciones (17%). En general, el 48% se clasificó como alteraciones de "evasión", que activan vías oncogénicas alternativas, siendo la señalización de MAPK la más común, mientras que el 52% fueron alteraciones "sobre el objetivo", que involucran cambios secundarios dentro del objetivo del fármaco. Las alteraciones de RAS representaron un mecanismo clave de resistencia por evasión, y representaron el 28% de todas las alteraciones de resistencia.

Curiosamente, en el CRC, predominaron las alteraciones de evasión (69%), mientras que en los BTC, las alteraciones sobre el objetivo fueron más frecuentes (61%). Las biopsias líquidas identifican con frecuencia la resistencia adquirida tras la terapia dirigida en los cánceres GI, revelando a menudo múltiples alteraciones concurrentes. Los patrones de resistencia variaron según el tipo de tumor, y se observaron tanto mecanismos de evasión como sobre el objetivo.

Estos hallazgos resaltan los temas comunes de la resistencia y respaldan el creciente papel clínico del análisis de ctDNA en la definición de la resistencia y la guía del manejo en las neoplasias GI.