El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo un importante desafío para la salud mundial debido a su alta incidencia, mal pronóstico y opciones terapéuticas limitadas. La ferroptosis, una forma de muerte celular regulada dependiente del hierro, ha surgido como una prometedora estrategia antitumoral, aunque los inductores farmacológicos siguen siendo poco explorados. Se investigó el hederacolchiside A1 (HeA1), un compuesto bioactivo natural, para evaluar sus posibles efectos anticáncer y los mecanismos subyacentes. In vitro, el HeA1 inhibió la proliferación, migración e invasión de las células HT-29, SW-480, HCT-116 y MC-38 de forma dependiente de la dosis, indujo la apoptosis y moduló los marcadores de la transición epitelio-mesenquimal (TEM), aumentando la E-caderina y disminuyendo la vimentina, Slug, MMP2 y MMP9.
La inducción de la ferroptosis se evidenció mediante un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS), la peroxidación lipídica y el Fe2+ intracelular, junto con una disminución del glutatión reducido (GSH) y un aumento concomitante del glutatión oxidado (GSSG). El HeA1 se dirigió directamente a la oxidoreductasa del retículo endoplásmico 1 alfa (ERO1A), lo que resultó en la supresión de la señalización PI3K/AKT/mTOR y la disminución de las proteínas de defensa contra la ferroptosis SLC7A11 y GPX4. En los modelos de xenoinjerto HT-29, el HeA1 redujo significativamente el volumen y el peso del tumor, disminuyó la expresión de Ki67 y CD31, aumentó las células TUNEL positivas y mostró una toxicidad sistémica mínima. Los análisis de inmunofluorescencia y Western blot confirmaron la inhibición de los componentes de la vía PI3K/AKT/mTOR y las proteínas relacionadas con la ferroptosis in vivo.
En conjunto, estos hallazgos demuestran que el HeA1 ejerce potentes efectos anticáncer al dirigirse directamente a la ERO1A para inducir la ferroptosis mediante la inhibición del eje PI3K/AKT/mTOR-SLC7A11/GPX4.
Este estudio proporciona una base mecánica para el desarrollo adicional del HeA1 como un posible agente terapéutico para el cáncer colorrectal.
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