El melanoma, una forma agresiva y altamente metastásica de cáncer de piel, sigue siendo un desafío terapéutico debido a su resistencia a las terapias convencionales y a las frecuentes mutaciones en la vía de señalización de BRAF. En este estudio, presentamos el diseño y la síntesis de una nueva serie de trece derivados de quinazolinona, que presentan un resto de fenil tiazol unido a través de un espaciador de triazol acetamida. Estos compuestos se desarrollaron como posibles inhibidores duales de BRAFV600E y EGFR, lo que podría ofrecer una prometedora estrategia terapéutica para el tratamiento del melanoma. Se evaluó la actividad antiproliferativa de estos compuestos frente al panel de líneas celulares NCI-60, y seis compuestos avanzaron a un cribado con cinco dosis.
Tres compuestos, 7k, 7l y 7m, mostraron una actividad antitumoral de amplio espectro, con una inhibición media del crecimiento (GI%) superior al 100 %. El compuesto 7l demostró una eficacia excepcional contra los subpaneles de melanoma (GI% = 152 %) y una potente inhibición dual de quinasas, con valores de IC50 de 0,048 µM contra B-RAFV600E y 0,037 µM contra EGFR. Los estudios in vitro del compuesto 7l revelaron una citotoxicidad significativa contra las líneas celulares de melanoma MALME-3 M (IC50 = 3,16 µM) y LOX-IMVI (IC50 = 2,50 µM), con una toxicidad mínima hacia las células Vero normales. El análisis del ciclo celular mostró un arresto en la fase G1 y una alteración de la síntesis de ADN en las células de melanoma, mientras que los ensayos de apoptosis demostraron un aumento drástico en las células en fase de apoptosis temprana, del 7,28 % al 40,69 %.
El compuesto 7l moduló los principales marcadores de apoptosis, aumentando la relación BAX/Bcl-2 en 14,42 veces y elevando los niveles de caspasa 3 y 9, lo que indica su potencial para superar la resistencia a los fármacos y mejorar la eficacia terapéutica en el tratamiento del melanoma.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!