La pérdida evolutiva de la citidina monofosfato-N-acetilneuramínico hidroxilasa (CMAH) abolió la síntesis endógena de ácido N-glucolilneuramínico (Neu5Gc) en humanos, remodelando el ácido siálico en los glicanos de la superficie celular e influyendo en los procesos inmunitarios y metabólicos.
Sin embargo, no está claro si un sialoma similar al humano modula el impacto del estrés metabólico en la progresión del cáncer colorrectal (CCR). Aquí, investigamos el eje diabetes-sialoma-tumor utilizando un modelo espontáneo de CCR que combina una mutación condicional de Apc con la deficiencia de Cmah, reproduciendo así el repertorio de ácido siálico humano. En condiciones de euglucemia, los ratones CPC-Apc Cmah-/- mostraron una reducción en el número de pólipos y la carga tumoral en comparación con los ratones WT, acompañado de una remodelación del microambiente inmunitario tumoral, incluido un aumento de los leucocitos infiltrantes tumorales, un enriquecimiento de las células B y una reducción de la expresión de PD-1 en las células B y las células T citotóxicas CD8+. La inducción de hiperglucemia crónica con dosis bajas de estreptozotocina reveló un llamativo efecto específico del genotipo.
A pesar de una hiperglucemia comparable entre los genotipos, la progresión tumoral se exacerbó drásticamente exclusivamente en los ratones Cmah-/-, con un aumento de la carga tumoral, una aceleración del desarrollo de las lesiones y una progresión hacia la displasia de alto grado. Los análisis histopatológicos revelaron además una mayor expansión mesenquimal y un gran parecido con los tumores colorrectales de pacientes diabéticos. En conjunto, estos hallazgos demuestran que un sialoma similar al humano aumenta la susceptibilidad al estrés metabólico e identifican a los ratones CPC-Apc Cmah-/- como un modelo relevante para la investigación traslacional de la carcinogénesis colorrectal asociada a la diabetes.
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