El cáncer colorrectal de inicio temprano (CCIE), definido como el cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años, está aumentando a nivel mundial. El perfil genómico del CCIE se ha caracterizado en varios estudios previos, pero la reproducibilidad de los hallazgos en cohortes independientes, el impacto del ajuste por estadio tumoral y tipo de muestra, y la especificidad de los biomarcadores pronósticos para el subgrupo de CCIE aún no están completamente definidos.
Además, la frecuencia de la mutación de BRAF se modifica significativamente por la ubicación del tumor, lo que a menudo no se considera en los análisis previos. Realizamos un análisis de doble cohorte utilizando dos bases de datos genómicas independientes y de acceso público: The Cancer Genome Atlas (TCGA) PanCancer Atlas (cohorte de descubrimiento) y la cohorte de secuenciación clínica MSK-IMPACT 50K (cohorte de validación). Se excluyeron los pacientes con cualquier mutación somática en los cuatro genes canónicos de MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) para reducir la influencia de los tumores deficientes en MMR en las comparaciones. Después de la exclusión, la cohorte de descubrimiento comprendió 536 pacientes con CRC (CCIE n = 67, CRC de inicio tardío [CILT] n = 469) y la cohorte de validación comprendió 4254 pacientes con CRC (CCIE n = 1470, CILT n = 2784).
Se compararon las frecuencias de mutación somática de 11 genes y el estado de MSI entre el CCIE y el CILT, y los análisis de BRAF se estratificaron aún más por BRAF V600E específicamente y por la ubicación del tumor. Se realizaron análisis de supervivencia global (SG) de Kaplan-Meier con tablas de número en riesgo. La regresión de Cox multivariante se ajustó por el estadio tumoral (TCGA) o el tipo de muestra (primaria frente a metástasis; MSK-IMPACT). También se construyó un modelo multivariante específico para el CCIE para probar si los efectos pronósticos eran específicos del subgrupo de inicio temprano.
Las mutaciones totales de BRAF fueron significativamente menos frecuentes en el CCIE en la cohorte de validación (6,5% frente a 10,1%, p < 0,001); BRAF V600E específicamente mostró un patrón similar (3,3% frente a 7,5%, p < 0,001).
Sin embargo, la estratificación por la ubicación del tumor atenuó sustancialmente esta diferencia, lo que indica que el agotamiento de BRAF en el CCIE se explica al menos parcialmente por las diferencias en la distribución de la ubicación del tumor. La mediana de SG de Kaplan-Meier en la cohorte TCGA no se alcanzó para el CCIE y fue de 81,4 meses para el CILT (p de log-rank = 0,212); en la cohorte MSK-IMPACT, el CCIE fue de 49,4 frente a 44,4 meses para el CILT (p = 0,009). La regresión de Cox multivariante en la cohorte MSK-IMPACT, ajustada por el tipo de muestra, identificó KRAS (HR = 1,23, p < 0,001), NRAS (HR = 1,38, p = 0,009) y BRAF (HR = 1,29, p = 0,005) como factores pronósticos adversos independientes; MSI-H fue protector (HR = 0,55, p = 0,008); la muestra metastásica fue un predictor independiente fuerte (HR = 1,70, p < 0,001). El grupo de edad no fue pronóstico de forma independiente.
En el análisis específico del CCIE, las mutaciones de KRAS, NRAS y BRAF no fueron pronósticas de forma independiente dentro del CCIE. Después de la exclusión de los tumores deficientes en MMR, el ajuste por la ubicación del tumor y el ajuste por el tipo de muestra, se confirma el agotamiento de la mutación de BRAF en el CCIE, pero se explica al menos parcialmente por las diferencias en la distribución de la ubicación del tumor. Se valida que KRAS/NRAS/BRAF y MSI-H son biomarcadores pronósticos para el CRC, pero estos efectos se deben a la cohorte general y no son específicos del subgrupo de CCIE.
Estos hallazgos respaldan la realización de un perfilaje NGS completo en el CCIE, al tiempo que advierten sobre la interpretación de los biomarcadores pronósticos generales del CRC como específicos del CCIE.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!