Introducción: Los cánceres colorrectales (CCR) esporádicos se forman a raíz de las mutaciones iniciadoras en APC, lo que induce una señalización constitutiva de {beta}-catenina/TCF. De manera similar, el eje supresor tumoral de la guanilato ciclasa C (GUCY2C) se silencia universalmente en el CCR. Si bien el receptor de GUCY2C se conserva, la pérdida de sus hormonas paracrinas, guanilina (GUCA2A) y uroguanilina (GUCA2B), se encuentra entre los primeros eventos en la transformación. La señalización mutada de APC/{beta}-catenina/TCF, que impulsa la transcripción del CCR, silencia la expresión de la hormona GUCY2C, mientras que la reconstitución de esa vía oncogénica restaura la producción de hormonas, oponiéndose a la tumorigénesis. p38 se opone a la iniciación tumoral, y su pérdida promueve la transformación en modelos murinos químicos y genéticos de CCR.
En el intestino sano, p38 favorece un gradiente de diferenciación epitelial a lo largo del eje cripta-superficie.
Aquí, revelamos que p38 vincula la regulación de la señalización oncogénica de APC/{beta}-catenina/TCF y la expresión de la hormona GUCY2C. Métodos: Se definió la regulación de p38 por la señalización de APC/{beta}-catenina/TCF en cuatro líneas celulares de CCR humanas modificadas genéticamente con señalización oncogénica condicional de APC/{beta}-catenina/TCF y organoides de colon humano sanos. La expresión de p38 se eliminó de las líneas celulares de CCR humanas condicionales mediante inhibición farmacológica, silenciamiento de ARN y edición génica CRISPR/Cas9.
El análisis transcriptómico de estas células mediante secuenciación de ARN definió el conjunto de genes regulados por la señalización de APC/{beta}-catenina/TCF, controlados a través de p38. Resultados: En las líneas celulares de CCR, la señalización de APC/{beta}-catenina/TCF suprimió la fosforilación y la actividad de p38, mientras que la inhibición de APC/{beta}-catenina/TCF restauró la señalización de p38. En ausencia de la señalización de APC/{beta}-catenina/TCF, la inhibición de p38 reprimió la expresión de la hormona GUCY2C. La inhibición de la señalización de APC/{beta}-catenina/TCF enriqueció la fosforilación de p38 en el promotor de GUCA2A. En ese contexto, el análisis de la base de datos proteómica CPTAC reveló que la fosforilación de p38 y sus quinasas aguas arriba, MKK3 y MKK4, se redujo en el CCR humano.
Finalmente, el análisis transcriptómico reveló que p38 es un nodo de señalización crítico que controla la expresión de un subconjunto sustancial de genes regulados por APC/{beta}-catenina/TCF en las células y tumores de CCR humanos. Conclusiones: La señalización de APC/{beta}-catenina/TCF inhibe la fosforilación y la actividad transcripcional de p38, suprimiendo la expresión de GUCA2A y GUCA2B y silenciando funcionalmente el receptor de GUCY2C conservado.
Estos hallazgos identifican a p38 como un intermediario de señalización que integra la actividad oncogénica de APC/{beta}-catenina/TCF para la extinción del eje supresor tumoral de GUCY2C y revelan un componente más amplio dependiente de p38 del transcriptoma regulado por APC/{beta}-catenina/TCF.
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