El cáncer colorrectal (CCR) presenta una heterogeneidad intratumoral considerable, con diferencias en las mutaciones de los genes impulsores oncogénicos y en la capacidad apoptótica que contribuyen a la resistencia terapéutica. En el presente estudio, investigamos si el tratamiento combinado con celecoxib y NDGA (C+N) induce la muerte celular mediada por el estrés oxidativo a través del eje p62/KEAP1, ofreciendo un enfoque terapéutico que puede superar la diversidad genética en el CCR. Utilizamos dos líneas celulares de CCR genéticamente distintas, HCT116 y HT29, que albergan mutaciones en KRAS y BRAF, respectivamente, y que presentan un estado p53 diferente, como modelos de heterogeneidad tumoral. C+N mostró una profunda citotoxicidad en ambas líneas celulares, independientemente de la expresión de COX-2/5-LOX y de la capacidad apoptótica.
Además, C+N indujo un marcado estrés oxidativo con ROS mitocondriales, peroxidación lipídica y acumulación de hierro ferroso lábil, visualizado como distintos puntos mitocondriales verdes JC-1 y puntos de hierro rojos FerroOrange en ambas líneas celulares. El antioxidante NAC revirtió la muerte inducida por C+N, pero los inhibidores de la apoptosis, la autofagia, la necroptosis o la ferroptosis no lo hicieron, lo que indica un mecanismo distinto de estas vías. A nivel mecanístico, la combinación indujo la fosforilación de p62 en Ser349, promoviendo la degradación de KEAP1 y la estabilización de NRF2 independientemente de la autofagia mediada por ULK1; sin embargo, la estabilización de NRF2 no estuvo acoplada a la inducción de HO-1. Nuestro trabajo revela que C+N induce un mecanismo de muerte celular mediado por el estrés oxidativo, independiente de ULK1/autofagia, que elude la capacidad apoptótica, destacando la alteración del estrés oxidativo como una estrategia terapéutica independiente del genotipo para superar la heterogeneidad del CCR.
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