El cáncer colorrectal con alta expresión de LGR5 define un estado de célula madre similar a las células madre con activación de la vía Wnt y múltiples vulnerabilidades terapéuticas.

La proteína 5 del receptor acoplado a proteína G que contiene repeticiones ricas en leucina (LGR5) identifica una población de cáncer colorrectal con características de células madre, pero es difícil de atacar directamente debido a su expresión en las células madre del intestino normal. Aquí, integramos datos transcriptómicos, de mutaciones somáticas y de número de copias de 396 tumores colorrectales para definir el estado molecular LGR5-alto e identificar vulnerabilidades terapéuticas mediante un análisis de viabilidad adaptado a cada modalidad. Los tumores LGR5-alto mostraron un programa transcripcional coordinado, activo en la vía Wnt y con características de células madre, asociado con la remodelación de la matriz extracelular, mutaciones en APC y amplificación de IGF2, pero carecían de dependencias genéticas selectivas entre los genes identificados.

Por lo tanto, evaluamos los posibles dianas terapéuticas en tres dimensiones complementarias: accesibilidad superficial, capacidad de unión estructural y comportamiento de condensado biomolecular. ENPP3 surgió como la candidata más prometedora para la administración basada en anticuerpos, combinando la expresión asociada al tumor, un ectodominio accesible, la capacidad de internalización y el precedente clínico de conjugados anticuerpo-fármaco. PLCB4 mostró la mayor capacidad de unión estructural, con algoritmos independientes que identificaron su sitio catalítico y cavidades adicionales predichas. NKD1 carecía de los bolsillos de unión convencionales, pero formó condensados estabilizados por ARN y se distribuyó en los complejos DVL2-AXIN1, reduciendo la autoasociación de AXIN1 y los contactos DVL2-AXIN1 en las simulaciones moleculares.

En conjunto, estos hallazgos definen el cáncer colorrectal LGR5-alto como un estado molecular susceptible a la terapia y establecen un marco adaptado a cada modalidad para traducir las firmas asociadas al tumor en hipótesis terapéuticas que pueden ser probadas experimentalmente.