Perfiles de mutaciones en la vía RAS y resultados clínicos en pacientes con cáncer colorrectal.

Las alteraciones somáticas en las vías RAS-RAF-MAPK y PI3K son fundamentales en el cáncer colorrectal (CCR); sin embargo, su distribución, los patrones de coocurrencia y su importancia clínica siguen sin estar completamente definidos. Caracterizamos las alteraciones de las vías RAS/MAPK y PI3K en una gran cohorte y evaluamos sus implicaciones pronósticas. Analizamos los datos de secuenciación del exoma completo de 1243 muestras emparejadas de pacientes con CCR. Se analizaron las variantes somáticas en KRAS, NRAS, HRAS, BRAF y PIK3CA para cuantificar las frecuencias, las distribuciones a nivel de codón y los patrones de coocurrencia.

Se evaluó el estado mutacional somático descriptivo, así como las características demográficas y clínicas, utilizando pruebas de chi-cuadrado o de Fisher, y se evaluaron las asociaciones con la supervivencia global (SG) utilizando modelos de Cox de riesgos proporcionales multivariables. Se detectó alguna mutación de la familia RAS en 507 tumores (40,8%); las mutaciones de KRAS, NRAS y HRAS se produjeron en el 35,3%, el 5,4% y el 0,6%, respectivamente. Se detectó BRAF V600E en 85 tumores (6,8%), PIK3CA en 221 (17,8%) y KRAS G12C en 38 (3,1%). El codón 12 de KRAS fue el principal punto caliente de RAS.

Las co-mutaciones KRAS-PIK3CA se produjeron en 126 tumores (10,1% en total; 28,7% de los tumores con mutación KRAS), mientras que las co-mutaciones KRAS-BRAF y KRAS-NRAS fueron poco frecuentes, lo que es coherente con la exclusión mutua de la vía MAPK. Los tumores con mutación RAS se encontraron con mayor frecuencia en la enfermedad de lado derecho y con estabilidad de microsatélites (p < 0,001 para ambos). Las frecuencias de mutación de KRAS, BRAF V600E y PIK3CA fueron mayores en los tumores de lado derecho que en los de lado izquierdo. En los análisis no ajustados, los pacientes hispanos presentaban frecuencias de mutación de KRAS, BRAF V600E y PIK3CA inferiores a las de los pacientes no hispanos.

Tras el ajuste por edad, sexo, localización del tumor y estado de MSI, las asociaciones con KRAS y PIK3CA se atenuaron, mientras que la menor frecuencia de BRAF V600E entre los pacientes hispanos persistió (p < 0,01). El estado mutacional no se asoció significativamente con la supervivencia global a 5 años. Las alteraciones de las vías RAS/MAPK y PI3K en el CCR variaron principalmente según el subtipo de tumor y el contexto molecular, con patrones de co-mutación clínicamente relevantes y un subconjunto de KRAS G12C que puede ser objeto de tratamiento.

Estos hallazgos pueden respaldar futuros ensayos clínicos dirigidos al eje BRAF-RAS.