Degradación dirigida de BRD4 mediante un PROTAC basado en dendrímeros multivalentes y sus efectos combinados con la quimioterapia en el cáncer de colon.

La quimiorresistencia, a menudo impulsada por mecanismos transcripcionales y epigenéticos anómalos, sigue siendo una barrera importante para una terapia eficaz del cáncer de colon.

Este estudio introduce un sistema de quimera de proteólisis dirigida (PROTAC) basado en dendrímeros, JTP, generado mediante la conjugación de un dendrímero de poliamidoamina (PAMAM-G4) con 4-hidroxitalidomida (un reclutador de la ligasa E3) y el ácido carboxílico de JQ1 (un inhibidor de BRD4). El andamiaje dendrímero multivalente aumenta la densidad local de ligandos en la superficie, promueve la captación endocítica y la liberación endosomal, y facilita la interacción citosólica de BRD4 para la degradación mediada por el proteasoma. In vitro, JTP aumentó eficazmente la quimiosensibilidad de las células de cáncer de colon CT26 a la quimioterapia, en particular al irinotecán, lo que condujo a un aumento del daño del ADN, la detención del ciclo celular en las fases S y G2/M y la apoptosis, así como a una reducción sinérgica en la expresión de oncoproteínas. Los estudios in vivo en ratones con cáncer de colon ortotópico demostraron un efecto antitumoral prominente de JTP en combinación con irinotecán, lo que resultó en una marcada inhibición de los tumores y las metástasis y promovió la supervivencia a largo plazo, con toxicidad dentro de un rango bien tolerado.

Los estudios in vivo también demostraron los robustos efectos de JTP en la reducción de la expresión de TFEB, c-Myc, β-catenina, Bcl-2, VEGFR2, IL-1β, TNF-α, HIF-1α y vimentina mediante la eliminación de BRD4 en los tejidos tumorales.

Estos hallazgos demuestran que la combinación de JTP con la modulación epigenética ofrece una estrategia eficaz para promover los efectos quimioterapéuticos en el cáncer de colon.