Una fuerte expresión de Hsp90 en el CRC primario avanzado se asocia con una menor supervivencia y predice la respuesta al inhibidor específico de Hsp90, pimitespib.

El pronóstico del cáncer colorrectal primario avanzado (UICC IIb-IV) sigue siendo desfavorable. Se necesitan terapias dirigidas más eficaces. La expresión de la proteína de choque térmico 90 alfa/beta (Hsp90) se cuantificó mediante inmunohistoquímica en 89 cánceres colorrectales primarios y se correlacionó de forma multivariada con la supervivencia. Pimitespib (Pim, TAS-116), un inhibidor específico de Hsp90, se probó en líneas celulares de cáncer colorrectal primario y en esferoides tumorales derivados de pacientes (PDCS) y se comparó con el inhibidor pan-Hsp90 ganetespib (Gan, STA-9090) y las terapias estándar de atención.

Un total del 26,97 % de los cánceres colorrectales primarios mostraron una fuerte expresión tumoral de Hsp90 (Hsp90 > 40 %), lo que se correlacionó con una reducción de la supervivencia libre de progresión (SLP) (HR: 3,785, IC del 95 %: 1,578-9,078, p = 0,003) y la supervivencia global (SG) (HR: 3,502, IC del 95 %: 1,292-9,494, p = 0,014). La coexpresión de Hsp90 > 40 % con sus clientes BRAF-V600E y Her2/neu agravó el pronóstico (BRAF-V600E mutado: SLP, p = 0,002; SG, p = 0,012; Her2/neu score3: SLP, p = 0,029). El valor de corte pronóstico de Hsp90 > 40 % también fue un predictor de la respuesta a la terapia basada en Pim. La eficacia de Pim aumentó en combinación con 5-FU, 5-FU + oxaliplatino y 5-FU + irinotecán (todos p < 0,001).

Pim indujo sensibilización a todas las quimioterapias en las células HT-29 (p < 0,001), Caco-2 (p < 0,01) y HCT116 (p < 0,05). Pim combinado con encorafenib en HT-29 y con trastuzumab en células Caco-2 fue más eficaz en los enfoques de inhibición de doble objetivo (HT-29: p < 0,005; Caco-2: p < 0,05). El efecto antitumoral y la quimiosensibilización de la terapia basada en Pim se confirmaron de forma prospectiva en los PDCS generados directamente a partir de cánceres colorrectales primarios con Hsp90 > 40 %. El perfilado de proteínas combinado con las pruebas funcionales de fármacos estratifica a los pacientes con cáncer colorrectal primario con Hsp90 > 40 % diagnosticados con UICC IIb-IV para una terapia eficaz basada en Pim.