Terapia anti-EGFR en cáncer colorrectal metastásico: identificando, rastreando y superando la resistencia.

Los inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) continúan siendo una piedra angular en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con mutaciones RAS y BRAF tipo salvaje.

Sin embargo, la resistencia primaria y adquirida limita su beneficio para muchos pacientes. Una creciente cantidad de evidencias revela que la resistencia no es aleatoria sino que está impulsada por una red compleja de alteraciones moleculares que mantienen el crecimiento tumoral independiente del señalamiento EGFR. Estas incluyen amplificación de ERBB2 (HER2) y MET, activación de las vías PI3K y AKT, mutaciones en el dominio extracelular de EGFR y fusión rara de quinasas. El concepto de negativa hiperselección ha emergido como una estrategia poderosa para refinar la selección de pacientes al excluir tumores con estos conductores de resistencia.

Varios ensayos clínicos han mostrado consistentemente que los pacientes que son hiperseleccionados basándose en un perfil molecular completo logran tasas de respuesta significativamente más altas y una supervivencia mejorada en comparación con aquellos seleccionados solo por el estado RAS y BRAF. La biopsia líquida a través del ADN tumoral circulante ha transformado aún más este panorama, ofreciendo una herramienta no invasiva para capturar la heterogeneidad tumoral, monitorear la evolución clonal en tiempo real y guiar estrategias de retoxicidad después de que emerge la resistencia. Juntos, la hiperselección negativa, el monitoreo guiado por ctDNA y los terapéuticos emergentes definen un marco de oncología precisa para identificar, rastrear y superar la resistencia a la terapia anti-EGFR en mCRC, moviendo el campo hacia un cuidado más efectivo e individualizado. Mirando al futuro, el desarrollo de terapias innovadoras como anticuerpos bispecíficos, conjugados de anticuerpo-droga y terapias basadas en ARN promete expandir aún más en este desafiante escenario clínico.

Estos avances mueven la oncología precisa en cáncer colorrectal del concepto a la realidad clínica, remodelando el estándar de atención a través de las perspectivas moleculares.