BRAF es un protooncogén que funciona como un transductor de señal clave en la vía MAPK-ERK, que regula el crecimiento, la división y la supervivencia celular. Las mutaciones en BRAF, en particular la sustitución V600E en su dominio quinasa, son los principales factores impulsores del melanoma y de varios otros cánceres metastásicos, incluidos el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, el CPNP y los cánceres gastrointestinales. En este estudio, se identifican nuevos inhibidores dirigidos a la mutación BRAF(V600E) utilizando un enfoque de diseño de fármacos basado en la estructura. Se examinan cuatro bibliotecas químicas: ChemDiv Kinase, ChemDiv Anticancer, NCI y ChEMBL Kinase SARfari.
Los compuestos de la base de datos ChemDiv Anticancer muestran mejores puntuaciones de Glide, comparables al inhibidor de BRAF aprobado por la FDA, Vemurafenib. Los compuestos P184-1419 y P184-1479 obtienen puntuaciones de -12,688 y -12,012 kcal/mol, respectivamente, frente a -14,288 kcal/mol para Vemurafenib. Los mejores resultados se validan aún más utilizando el acoplamiento GOLD, la clasificación X-score y la elaboración de perfiles de interacción mediante LigPlot. Las simulaciones de dinámica molecular, el análisis de componentes principales y los cálculos de energía libre confirman la estabilidad de los complejos proteína-ligando.
Los ensayos de interferometría de biolayer revelan que P184-1419 presenta una mayor afinidad de unión (KD = 151 µM) que Vemurafenib (KD = 437 µM).
Estos hallazgos sugieren que P184-1419 es un compuesto principal prometedor contra BRAF(V600E), lo que ofrece un potencial para el desarrollo futuro de terapias contra el cáncer más eficaces.
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