La proteína BRAF regula el crecimiento y la división celular a través de vías de señalización clave. Las mutaciones en BRAF, especialmente la variante V600E, se observan con frecuencia en cáncer colorrectal (CRC) y están asociadas con un pronóstico desfavorable y desafíos terapéuticos. Los tumores que presentan ciertas mutaciones de BRAF a menudo muestran resistencia primaria a las monoterapias inhibidoras de BRAF. Con el tiempo, estos tumores también pueden desarrollar resistencia adquirida, complicando aún más el tratamiento.
En este estudio, empleamos simulaciones de dinámica molecular por intercambio de réplicas combinadas con técnicas de aprendizaje automático para investigar las alteraciones estructurales inducidas por mutaciones de BRAF y su contribución a la resistencia a los medicamentos. Nuestros análisis revelaron que los cambios conformacionales en proteínas mutantes de BRAF asociados con los residuos psi494, phi600, phi644, phi663, psi675 y phi677 de dabrafenib fueron suficientes para clasificar variantes resistentes vs. sensibles a los medicamentos. De manera similar, para vemurafenib, los residuos psi450, phi484, phi495, phi518, psi622 y phi622 fueron los residuos clave que influyen en el enlace del medicamento y las mecánicas de resistencia. Estos residuos se encuentran en el N-lobe de CR3, responsable del enlace de ATP y la regulación de la actividad cinasa de BRAF.
Estos hallazgos ofrecen una mayor comprensión sobre la base molecular de la resistencia impulsada por BRAF y proporcionan modelos predictivos para los resultados fenotípicos de diversas mutaciones de BRAF. El estudio subraya la importancia de dirigir específicamente variantes de BRAF para estrategias terapéuticas más efectivas y personalizadas en pacientes con CRC resistentes a medicamentos.
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