Inhibidores del kinasa PI3K han estado en desarrollo clínico durante varios años pero solo dos medicamentos, el inhibidor específico de la subunidad catalítica alfa alpelisib y más recientemente inavolisib, también un inhibidor de la subunidad catalítica alfa, han sido aprobados para una indicación oncológica, en cáncer de mama metastásico. En cáncer colorrectal, a pesar de una alta prevalencia de mutaciones del gen PIK3CA, los inhibidores de PI3K se han encontrado con un éxito limitado y el desarrollo ha sido mayoritariamente detenido o estancado. La resistencia inherente de las células cancerosas colorrectales a los inhibidores de PI3K se relaciona con las alteraciones moleculares de este cáncer, que incluyen mutaciones concurrentes y alteraciones en número de copias en otros jugadores clave de las vías del receptor tirosina quinasa, incluyendo KRAS y BRAF. Estas no han sido abordadas adecuadamente durante el desarrollo clínico de los inhibidores de PI3K.
La mayoría de los ensayos iniciales examinando inhibidores de PI3K no exigieron alteraciones moleculares del gen PIK3CA como criterio de inclusión. Estos ensayos han buscado potenciar la acción de otros inhibidores de las vías del receptor tirosina quinasa utilizando los inhibidores de PI3K como una prevención no específica contra el desarrollo de resistencia por retroalimentación.
Además, los ensayos que incluyeron pacientes con cánceres mutados en PIK3CA fallaron en considerar mutaciones en otros genes de la vía, que pueden estar relacionadas con resistencia primaria o inducida. Otros factores, como el tipo específico de mutaciones de PIK3CA que surgen en el dominio catalítico, el dominio helical u otras áreas del gen, que pueden afectar las repercusiones funcionales de la mutación y la efectividad del inhibidor, no han sido tenidos completamente en cuenta. Esta revisión detalla el progreso del desarrollo de los inhibidores de PI3K en cáncer colorrectal, aborda obstáculos en el desarrollo y propone áreas para potencial avance.
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