La pérdida de HUWE1 favorece la capacidad de autorrenovación y la resistencia a los fármacos en el CCRC con un complejo de destrucción de ?-catenina desregulado.

Las células madre cancerosas (CSCs) son un factor clave en la iniciación, la progresión y la resistencia a los fármacos del cáncer colorrectal (CRC). La vía de señalización Wnt/ -catenina, que está hiperactivada en casi todos los casos de CRC, desempeña un papel crucial en los procesos relacionados con las CSC, como la proliferación, la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y la metástasis. En este estudio, demostramos que HUWE1 actúa como un regulador crítico de la señalización Wnt/ -catenina, de forma similar al complejo de destrucción de -catenina. En condiciones de inactivación del complejo de destrucción de -catenina, la mayor parte de HUWE1 interactúa directamente con -catenina y la ubiquitiniza.

Por el contrario, cuando el complejo de destrucción está activo, HUWE1 dirige la ubiquitinación de proteínas aguas arriba, regulando así la señalización Wnt/ -catenina. Esto destaca a HUWE1 como un regulador fundamental de la señalización Wnt/ -catenina, particularmente en los casos de CRC caracterizados por frecuentes mutaciones en APC. Nuestros hallazgos también muestran que la pérdida de HUWE1 en las células de CRC estabiliza la -catenina, lo que mejora las características de las CSC y promueve la EMT.

Además, el agotamiento de HUWE1 conduce a una biogénesis mitocondrial excesiva, lo que contribuye a la resistencia a los fármacos al proporcionar niveles significativos de ATP a los transportadores de la familia de unión a ATP (ABC).

En conclusión, este estudio revela un papel previamente desconocido de HUWE1 en la regulación de la señalización Wnt/ -catenina y su impacto en el CRC. Estos conocimientos pueden ayudar a identificar las CSC colorrectales y a desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas.