Los cánceres gastrointestinales (GI) presentan alteraciones en el metabolismo lipídico, pero los mecanismos causales siguen siendo desconocidos. Aquí, integramos la aleatorización mendeliana (MR) y datos multiómicos para analizar los factores metabólicos que influyen en 20 enfermedades gastrointestinales. Centrándonos en el cáncer colorrectal (CC) y el cáncer esofágico (EC), identificamos cinco metabolitos (por ejemplo, 1,2-di-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y el éster etílico del ácido araquidónico como factores causales. El análisis de MR basado en datos resumidos y el análisis de colocalización (PP.H4 > 0,75) revelaron que FADS1 es un regulador principal de estos metabolitos, y que los variantes genéticos exhiben efectos lipídicos específicos de cada tejido.
La validación funcional utilizando líneas celulares con deleción de FADS1 y modelos de ratón demostró que la inhibición de FADS1 suprime la proliferación, migración e invasión de las células tumorales, al tiempo que promueve la apoptosis. In vivo, la deleción de FADS1 redujo la carga tumoral de CC/EC inducida químicamente en un 62-75%, acompañada de una disminución de la expresión de Ki-67/MMP-9 y la infiltración inflamatoria. Mecánicamente, la ablación de FADS1 alteró el metabolismo lipídico (redujo el ácido linoleico y el ácido araquidónico) y atenuó la señalización de PI3K/AKT y MAPK. La integración multiómica corroboró aún más la regulación epigenética mediada por FADS1 (por ejemplo, la metilación del ADN impulsada por mQTL).
Este estudio establece a FADS1 como un orquestador fundamental de la carcinogénesis gastrointestinal a través de la reprogramación metabólica y la desregulación de la señalización, lo que ofrece un objetivo terapéutico prometedor para la oncología de precisión en el CC y el EC. Mecanismos reguladores de FADS1 en el CC y el EC.
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