Avances en el Uso de Inhibidores de Puntos de Control Inmunitario para el Tratamiento del Cáncer Colorrectal.

El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno común con una incidencia y tasas de mortalidad persistentemente altas en todo el mundo. Se estima que hay aproximadamente 1,9 millones de nuevos casos de CCR y casi 916.000 muertes relacionadas cada año a nivel mundial, lo que lo sitúa en tercer lugar entre todos los tumores malignos en términos de incidencia y en segundo lugar en términos de mortalidad.^[1] Con el envejecimiento de la población y los cambios en el estilo de vida, se espera que la incidencia y la mortalidad del CCR sigan aumentando.^[2] Por lo tanto, la prevención y el tratamiento del CCR se han convertido en un problema crítico en el control mundial del cáncer.

Actualmente, las principales modalidades de tratamiento para el CCR incluyen la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia dirigida. Para los pacientes con CCR en etapa temprana, la resección quirúrgica es el enfoque de tratamiento más eficaz y puede ofrecer una alta tasa de curación. Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, especialmente en casos de CCR localmente avanzado y metastásico, la eficacia del tratamiento quirúrgico se ve limitada y la erradicación completa a menudo es inalcanzable.^[3] La quimioterapia y la radioterapia se utilizan comúnmente como terapias adyuvantes; su objetivo principal es reducir el riesgo de recurrencia y mejorar la supervivencia. Sin embargo, estos métodos de tratamiento también se asocian con efectos secundarios significativos, particularmente con la terapia prolongada, lo que puede afectar en gran medida la calidad de vida de los pacientes, lo que destaca la urgente necesidad de nuevos enfoques terapéuticos.^[4]

En los últimos años, la aparición de la inmunoterapia, especialmente los inhibidores de los puntos de control inmunitario (ICPI), ha supuesto importantes avances en el tratamiento del cáncer. Los ICPI restauran y mejoran la respuesta inmunitaria del organismo contra los tumores al bloquear las señales inhibitorias entre las células tumorales y las células T, aumentando así eficazmente la actividad antitumoral.^[5] En particular, en el cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento de ADN (dMMR), los ICPI han demostrado una excelente eficacia y tolerabilidad. Este subgrupo de pacientes se caracteriza por una alta carga mutacional tumoral, abundantes neoantígenos tumorales y un aumento de la infiltración de células T, lo que los convierte en candidatos ideales para la inmunoterapia, con algunos pacientes que logran una supervivencia duradera (5). Los inhibidores de PD-1/PD-L1, como el pembrolizumab y el nivolumab, han sido aprobados para el tratamiento de primera línea y líneas posteriores en pacientes con CCR avanzado o metastásico MSI-H/dMMR, mejorando significativamente la supervivencia a largo plazo de este subtipo de pacientes.^[6]

Sin embargo, la eficacia de los ICPI varía entre la población general de pacientes con CCR. Estudios recientes han revelado que la evasión inmune tumoral no solo está relacionada con la expresión anormal de los puntos de control inmunitario convencionales, sino que también está estrechamente asociada con múltiples mecanismos dentro del microambiente tumoral (MET), como la angiogénesis tumoral anormal, la infiltración de células inmunosupresoras, las alteraciones de las vías de señalización y la reprogramación metabólica. Estos factores influyen colectivamente tanto en la respuesta terapéutica como en la resistencia a los ICPI. Sobre esta base, un número creciente de estudios clínicos se centran en la regulación combinada de la angiogénesis, las vías de señalización y el metabolismo inmunitario, lo que lleva a la identificación de una serie de posibles objetivos inmunoterapéuticos y proporciona tanto fundamentos teóricos como moleculares para la terapia combinada multi-objetivo.^[7]

Por lo tanto, realizar una revisión sistemática de los estudios clínicos recientes sobre los ICPI para el CCR y explorar los roles de los objetivos moleculares en la inmunoterapia combinada es de gran importancia para avanzar en la inmunoterapia de precisión en el CCR. Con este fin, utilizamos el sitio web Trialtrove (https://clinicalintelligence.citeline.com/) para integrar y revisar sistemáticamente los datos de ensayos clínicos globales relacionados con el uso de ICPI en el tratamiento del CCR. Esta plataforma proporciona la información de ensayos más reciente y completa, lo que permite una evaluación en profundidad de la eficacia, la seguridad y el progreso clínico de los ICPI en diferentes etapas de los ensayos.^[8] A través del análisis de estos datos, hemos profundizado en nuestra comprensión de los mecanismos de los ICPI y sus roles en el CCR, y hemos proporcionado un sólido respaldo para futuras aplicaciones clínicas basadas en la evidencia y una mayor investigación. En el futuro, se espera que la combinación de ICPI, agentes antiangiogénicos y nuevas terapias dirigidas amplíe aún más la población que se beneficia de la inmunoterapia y mejore los resultados generales del tratamiento.

Materiales y Métodos

Fuente de datos y criterios de selección

Se recopiló información de ensayos clínicos relacionada con el mecanismo de acción de los ICPI en el CCR de Trialtrove (https://clinicalintelligence.citeline.com/). Se incluyeron todos los estudios pertinentes registrados hasta el 1 de julio de 2025. El término de búsqueda utilizado fue “Mecanismo de acción: ‘Inhibidor del punto de control inmunitario’ Área terapéutica: ‘Oncología: Cáncer colorrectal’”. Para garantizar la precisión y pertinencia de los datos, solo se seleccionaron para el análisis los ensayos clínicos intervecionales.

Criterios de inclusión y exclusión

Para mantener el rigor de esta revisión, se establecieron criterios de inclusión y exclusión explícitos. Los criterios de inclusión requerían que: (i) los estudios investigaran el mecanismo de acción de los ICPI en el CCR; (ii) cada ensayo poseyera un mecanismo o objetivo terapéutico claramente especificado; y (iii) el diseño fuera un ensayo clínico. Los criterios de exclusión incluyeron: (i) ensayos sin objetivos o mecanismos terapéuticos bien definidos; (ii) estudios con datos incompletos o inadecuados; y (iii) investigación no intervecional, como estudios observacionales, que son insuficientes para evaluar la eficacia de los ICPI. Para los ensayos con objetivos terapéuticos poco claros o parcialmente descritos, se realizó una evaluación adicional para decidir sobre su inclusión. Cualquier estudio que no proporcionara suficiente información para identificar con precisión los objetivos terapéuticos se omitió finalmente del análisis final.

Manejo de datos incompletos

Se implementó una metodología rigurosa para detectar y evaluar las lagunas en el conjunto de datos, fortaleciendo así la credibilidad y la precisión de la revisión. Los estudios que no proporcionaron información esencial sobre los resultados, especialmente aquellos que carecían de definiciones explícitas de los puntos finales primarios o secundarios, se omitieron de una mayor consideración. Además, la investigación con objetivos terapéuticos vagos se excluyó típicamente; sin embargo, si los objetivos terapéuticos podían determinarse específicamente a través de fuentes o bases de datos independientes, esos estudios se evaluaron para su posible inclusión. En última instancia, priorizar los estudios con objetivos terapéuticos bien definidos y conjuntos de datos sólidos y completos promovió la integridad de los datos y facilitó comparaciones y conclusiones más fiables.

Fuente de datos y criterios de selección

Se recopiló información de ensayos clínicos relacionada con el mecanismo de acción de los ICPI en el CCR de Trialtrove (https://clinicalintelligence.citeline.com/). Se incluyeron todos los estudios pertinentes registrados hasta el 1 de julio de 2025. El término de búsqueda utilizado fue “Mecanismo de acción: ‘Inhibidor del punto de control inmunitario’ Área terapéutica: ‘Oncología: Cáncer colorrectal’”. Para garantizar la precisión y pertinencia de los datos, solo se seleccionaron para el análisis los ensayos clínicos intervecionales.

Criterios de inclusión y exclusión

Para mantener el rigor de esta revisión, se establecieron criterios de inclusión y exclusión explícitos. Los criterios de inclusión requerían que: (i) los estudios investigaran el mecanismo de acción de los ICPI en el CCR; (ii) cada ensayo poseyera un mecanismo o objetivo terapéutico claramente especificado; y (iii) el diseño fuera un ensayo clínico. Los criterios de exclusión incluyeron: (i) ensayos sin objetivos o mecanismos terapéuticos bien definidos; (ii) estudios con datos incompletos o inadecuados; y (iii) investigación no intervecional, como estudios observacionales, que son insuficientes para evaluar la eficacia de los ICPI. Para los ensayos con objetivos terapéuticos poco claros o parcialmente descritos, se realizó una evaluación adicional para decidir sobre su inclusión. Cualquier estudio que no proporcionara suficiente información para identificar con precisión los objetivos terapéuticos se omitió finalmente del análisis final.

Manejo de datos incompletos

Se implementó una metodología rigurosa para detectar y evaluar las lagunas en el conjunto de datos, fortaleciendo así la credibilidad y la precisión de la revisión. Los estudios que no proporcionaron información esencial sobre los resultados, especialmente aquellos que carecían de definiciones explícitas de los puntos finales primarios o secundarios, se omitieron de una mayor consideración. Además, la investigación con objetivos terapéuticos vagos se excluyó típicamente; sin embargo, si los objetivos terapéuticos podían determinarse específicamente a través de fuentes o bases de datos independientes, esos estudios se evaluaron para su posible inclusión. En última instancia, priorizar los estudios con objetivos terapéuticos bien definidos y conjuntos de datos sólidos y completos promovió la integridad de los datos y facilitó comparaciones y conclusiones más fiables.

Resultados

Fases de los ensayos clínicos

En este estudio, revisamos sistemáticamente los ensayos clínicos que investigan los mecanismos de acción de los ICPI en el CCR que fueron registrados hasta el 1 de julio de 2025. Inicialmente, se identificaron un total de 1.665 estudios. Después de aplicar criterios de exclusión estrictos, excluimos 100 estudios que no especificaban los objetivos de los fármacos, 56 estudios sin fechas de inicio, 19 estudios con información faltante sobre el país, 3 estudios categorizados como “Otros” para la fase del ensayo y 56 estudios sin información del patrocinador. Como resultado, 1.479 ensayos clínicos cumplieron con los criterios de inclusión y se incluyeron en el análisis final (Figura 1). El registro de los ensayos clínicos pertinentes comenzó en 1997. Desde entonces, el número de estudios registrados recientemente ha aumentado constantemente, alcanzando su punto máximo en 2023. Los ensayos de fase II fueron los más comunes, con un total de 611 estudios registrados. Los estudios de fase temprana incluyeron 449 ensayos de fase I y 322 ensayos de fase I/II, ambos menos frecuentes que los estudios de fase II. En contraste, los ensayos de fase tardía fueron relativamente poco comunes, y comprendieron 15 ensayos de fase II/III, 52 ensayos de fase III y 30 ensayos de fase IV (Figura 2). Estos hallazgos resaltan el panorama en evolución del registro de ensayos clínicos en el campo de los ICPI para el CCR en las últimas décadas.

Estado y países de los ensayos clínicos

En este estudio, investigamos el estado actual de los ensayos clínicos. Entre los 1.479 registros de ensayos clínicos identificados, 495 han llegado a su finalización, lo que destaca los importantes avances en este campo de investigación. En la actualidad, 476 ensayos clínicos están en curso. Esta actividad continua destaca los esfuerzos de investigación sostenidos y el compromiso continuo de dilucidar los mecanismos de acción de los ICPI en el CCR. Por el contrario, 136 ensayos se han cerrado y 192 se han interrumpido. Estos resultados pueden reflejar los desafíos asociados con los mecanismos de acción de los ICPI, incluidos las dificultades en el reclutamiento de pacientes o el fracaso en el cumplimiento de los puntos finales de eficacia predeterminados (Figura 3). En cuanto a la distribución geográfica, los Estados Unidos lideraron con 672 ensayos clínicos. China le siguió con 637 ensayos, mientras que España, Australia y Francia informaron de 218, 178 y 173 ensayos, respectivamente (Figura 4). Estos hallazgos ilustran el compromiso global y los desafíos continuos en el avance del conocimiento de los mecanismos de acción de los ICPI en el CCR.

Análisis de objetivos en los ensayos clínicos

La Figura 5 ilustra la distribución de los diferentes objetivos investigados en los ensayos clínicos. Los 10 objetivos más investigados para los mecanismos de acción de los ICPI en el CCR incluyen la muerte celular programada 1 (PD-1), la tirosina quinasa relacionada con fms (FLT), la molécula CD274 (PD-L1), la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), la timidilato sintetasa (TYMS), el receptor de la quinasa del dominio de inserción (KDR), el receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), el protooncogén RET y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

En el análisis de la distribución de los objetivos terapéuticos, PD-1 es el objetivo más común, lo que concuerda con la dirección dominante actual de la inmunoterapia. Sin embargo, la aparición de FLT como el segundo objetivo más frecuente puede deberse, en parte, a la inclusión en la base de datos de plataformas terapéuticas no específicas para el CCRC o combinadas. Revisamos las entradas relevantes y descubrimos que algunos estudios eran multi-indicación o ensayos de plataforma, lo que afectó a la clasificación de frecuencia de FLT en las estadísticas. Además, TYMS pertenece a la clase de objetivos de quimioterapia antimetabólica, y su aparición en las estadísticas proviene principalmente de estudios sobre inmunoterapia combinada con quimioterapia. Por lo tanto, aunque no es un objetivo inmunitario tradicional, todavía existen fuentes de datos para su aparición en estrategias de combinación específicas.

Fases de los ensayos clínicos

En este estudio, revisamos sistemáticamente los ensayos clínicos que investigan los mecanismos de acción de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) en el CCRC, y que fueron registrados hasta el 1 de julio de 2025. Inicialmente, se identificaron un total de 1.665 estudios. Tras aplicar criterios de exclusión estrictos, excluimos 100 estudios que no especificaban los objetivos terapéuticos, 56 estudios sin fechas de inicio, 19 estudios con información faltante sobre el país, 3 estudios categorizados como "Otros" para la fase del ensayo y 56 estudios sin información sobre el patrocinador. Como resultado, 1.479 ensayos clínicos cumplieron los criterios de inclusión y se incluyeron en el análisis final (Figura 1). El registro de los ensayos clínicos relevantes comenzó en 1997. Desde entonces, el número de estudios registrados ha aumentado de forma constante, alcanzando su punto máximo en 2023. Los ensayos de fase II fueron los más comunes, con un total de 611 estudios registrados. Los estudios de fase temprana incluyeron 449 ensayos de fase I y 322 ensayos de fase I/II, ambos menos frecuentes que los ensayos de fase II. En contraste, los ensayos de fase tardía fueron relativamente poco comunes, y comprendieron 15 ensayos de fase II/III, 52 ensayos de fase III y 30 ensayos de fase IV (Figura 2). Estos hallazgos destacan la evolución del panorama del registro de ensayos clínicos en el campo de los ICIs para el CCRC en las últimas décadas.

Estado y países de los ensayos clínicos

En este estudio, investigamos el estado actual de los ensayos clínicos. De los 1.479 registros de ensayos clínicos identificados, 495 han finalizado, lo que destaca los importantes avances en este campo de investigación. En la actualidad, 476 ensayos clínicos siguen en curso. Esta actividad continua destaca los esfuerzos de investigación sostenidos y el compromiso continuo de dilucidar los mecanismos de acción de los ICIs en el CCRC. Por el contrario, 136 ensayos se han cerrado y 192 se han interrumpido. Estos resultados pueden reflejar los desafíos asociados con los mecanismos de acción de los ICIs, incluidos los problemas de reclutamiento de pacientes o el incumplimiento de los criterios de eficacia predeterminados (Figura 3). En cuanto a la distribución geográfica, Estados Unidos lidera con 672 ensayos clínicos. China le sigue con 637 ensayos, mientras que España, Australia y Francia informaron de 218, 178 y 173 ensayos, respectivamente (Figura 4). Estos hallazgos ilustran el compromiso global y los desafíos continuos en el avance del conocimiento de los mecanismos de acción de los ICIs en el CCRC.

Análisis de objetivos en los ensayos clínicos

La Figura 5 ilustra la distribución de los diferentes objetivos investigados en los ensayos clínicos. Los 10 objetivos más investigados para los mecanismos de acción de los ICIs en el CCRC incluyen el punto de control inmunitario programado para la muerte celular 1 (PD-1), la tirosina quinasa relacionada con fms (FLT), la molécula CD274 (PD-L1), la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), la timidilato sintetasa (TYMS), el receptor del dominio de inserción de la quinasa (KDR), el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA), el proto-oncogén RET y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

En el análisis de la distribución de los objetivos terapéuticos, PD-1 es el objetivo más común, lo que concuerda con la dirección dominante actual de la inmunoterapia. Sin embargo, la aparición de FLT como el segundo objetivo más frecuente puede deberse, en parte, a la inclusión en la base de datos de plataformas terapéuticas no específicas para el CCRC o combinadas. Revisamos las entradas relevantes y descubrimos que algunos estudios eran multi-indicación o ensayos de plataforma, lo que afectó a la clasificación de frecuencia de FLT en las estadísticas. Además, TYMS pertenece a la clase de objetivos de quimioterapia antimetabólica, y su aparición en las estadísticas proviene principalmente de estudios sobre inmunoterapia combinada con quimioterapia. Por lo tanto, aunque no es un objetivo inmunitario tradicional, todavía existen fuentes de datos para su aparición en estrategias de combinación específicas.

Discusión

El CCRC es una neoplasia maligna altamente heterogénea del sistema digestivo. Durante su desarrollo y progresión, las células tumorales emplean diversos mecanismos para establecer un microambiente tumoral inmunosupresor (TME), evitando así la detección y eliminación por el sistema inmunitario del huésped.^[9] Aunque los tratamientos convencionales, como la cirugía, la quimioterapia y las terapias dirigidas a moléculas específicas, han mejorado la supervivencia de los pacientes hasta cierto punto, aproximadamente el 40% de los pacientes con CCRC siguen experimentando recurrencia y metástasis. Esta alta tasa persistente de recurrencia de la enfermedad subraya las limitaciones de los enfoques terapéuticos tradicionales y la urgente necesidad de intervenciones más eficaces.^[10] En los últimos años, los ICIs han revolucionado el panorama de la inmunoterapia contra el cáncer. Varios ICIs se han incorporado a los regímenes de tratamiento estándar del CCRC, lo que supone un cambio significativo en la práctica clínica.^[11] Como resultado, tanto la aplicación clínica como la investigación mecanicista de los ICIs en el CCRC han surgido como áreas clave de investigación en curso.

Para proporcionar una visión general completa, analizamos sistemáticamente los datos globales de los ensayos clínicos sobre el uso de los ICIs en el CCRC. Desde 1997, ha habido un aumento constante en el número de ensayos clínicos registrados que examinan los mecanismos de acción de los ICIs en el CCRC, lo que refleja el compromiso sostenido tanto de la comunidad académica como de la industria para avanzar en la inmunoterapia en este campo. En particular, los registros de ensayos alcanzaron su punto máximo en 2023, un aumento probablemente impulsado por los rápidos avances en la medicina de precisión y las tecnologías inmunoterapéuticas, que han transformado drásticamente los paradigmas del tratamiento del cáncer. En este contexto, explorar la distribución global de estos ensayos clínicos es esencial para comprender cómo las diferentes regiones contribuyen al desarrollo de terapias basadas en ICIs para el CCRC.

Geográficamente, Estados Unidos lidera el mundo en el número de ensayos clínicos de ICIs para el CCRC, con 672 estudios, debido a su importante inversión en investigación biomédica y su sólida infraestructura de investigación. China le sigue de cerca, con 637 ensayos, lo que destaca su rápido progreso y su firme compromiso con la investigación básica y clínica en inmunoterapia contra el cáncer.^[12] En Europa, España y Francia han realizado contribuciones notables, con 218 y 173 ensayos respectivamente, mientras que Australia también ha surgido como un participante importante, con 178 estudios. Estos países son reconocidos por su experiencia en la realización de ensayos clínicos estandarizados y su participación activa en colaboraciones internacionales de investigación.^[13]

Más allá de las diferencias regionales, la evaluación del estado de estos ensayos ofrece información valiosa sobre el progreso actual y los desafíos en curso en la investigación de ICIs para el CCRC. Hasta la fecha, 495 ensayos clínicos que investigan los mecanismos de acción de los ICIs en el CCRC han finalizado, lo que refleja avances significativos en nuestra comprensión de estas terapias.^[14] Mientras tanto, 476 ensayos están en curso, ya que los investigadores continúan buscando nuevas estrategias para modular las respuestas inmunitarias en el CCRC. Sin embargo, 136 y 192 ensayos se han cerrado y se han interrumpido, respectivamente, con frecuencia debido a problemas relacionados con la seguridad o la escasa eficacia. Los análisis de estos fracasos revelan que los eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario y las respuestas decepcionantes son barreras frecuentes para el éxito de los ensayos. Comprender estas razones es fundamental para optimizar el diseño futuro de los ensayos, como mejorar la estratificación de los pacientes, desarrollar biomarcadores predictivos y mejorar el manejo de los efectos secundarios relacionados con el sistema inmunitario. Estos resultados subrayan la complejidad inherente de la comprensión de los mecanismos de acción de los ICIs en el CCRC y proporcionan importantes lecciones para la investigación actual y futura.^[15]

Se puede obtener más información examinando la distribución de estos estudios en las diferentes fases de los ensayos clínicos, lo que destaca tanto los avances científicos logrados como los desafíos prácticos que aún quedan por resolver. Estos ensayos de fase intermedia son fundamentales para determinar el potencial terapéutico de los ICIs y guiar la progresión a estudios de fase posterior. Al mismo tiempo, la actual escasez de ensayos de fase temprana subraya los desafíos continuos en el avance desde los ensayos de fase temprana e intermedia hasta el desarrollo clínico de fase tardía. Esta escasez subraya los desafíos continuos en el avance desde los ensayos de fase temprana e intermedia hasta el desarrollo clínico de fase tardía. El desequilibrio observado entre las fases de los ensayos destaca la necesidad de abordar las barreras que impiden la traducción exitosa de los hallazgos iniciales prometedores en terapias que cambian la práctica.

Por último, analizamos los objetivos de los ensayos clínicos de los ICIs en el CCRC. Entre estos, las moléculas de los puntos de control inmunitario, como PD-1, PD-L1 y CTLA-4, son las más estudiadas y terapéuticamente relevantes. PD-1 se expresa predominantemente en las células inmunitarias, incluidas las células T, las células B y los macrófagos, mientras que PD-L1 se sobreexpresa en varios tejidos normales y con frecuencia se sobreexpresa en las células tumorales.^[16] La interacción entre PD-L1 y PD-1 inhibe la proliferación y la activación de las células T, suprime la secreción de citocinas y, en última instancia, atenúa las respuestas inmunitarias antitumorales.^[17] Este mecanismo permite que las células tumorales escapen a la vigilancia inmunitaria y establezcan un microambiente tumoral inmunosupresor.^[18]

Numerosos estudios y ensayos clínicos han demostrado de forma consistente que los pacientes con CCRC MSI-H o dMMR presentan una alta carga mutacional tumoral y abundantes neoantígenos, lo que los hace particularmente sensibles a los inhibidores de PD-1/PD-L1. Para este subgrupo, el bloqueo de los puntos de control inmunitario conduce a beneficios de supervivencia significativos y duraderos, y estos pacientes representan la principal población para la que los ICIs están actualmente aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos.^[19] Sin embargo, la mayoría de los pacientes con CCRC MSS o con reparación del desajuste de bases estable muestran respuestas limitadas a la monoterapia con PD-1/PD-L1, lo que destaca los complejos mecanismos de resistencia y la heterogeneidad del microambiente inmunitario tumoral en el CCRC. Un ensayo clínico (NCT02563002) demostró que, en pacientes con CCRC metastásico MSI-H/dMMR, el pembrolizumab como terapia de primera línea logró una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 43,8% con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 16,5 meses, superando significativamente la ORR del grupo de quimioterapia del 33,1% y la mediana de PFS de 8,2 meses.^[20] Por el contrario, los pacientes con MSS suelen presentar una ORR inferior al 5% y una mediana de PFS de menos de 3 meses con la monoterapia con inhibidores de PD-1.^[21] Para esta enfermedad, el estudio RENMIN-215 (ChiCTR2100046768) utilizó el trasplante de microbiota fecal combinado con el inhibidor de PD-1 tislelizumab y el inhibidor de VEGFR-TKI fruquintinib como terapia de tercera línea o posterior. Entre 20 pacientes con MSS, se logró una ORR del 20%, con una mediana de PFS de 9,6 meses y una mediana de supervivencia general (OS) de 13,7 meses. Estos resultados superaron significativamente los de los regímenes de monoterapia anteriores para pacientes con MSS, al tiempo que demostraron un perfil de efectos secundarios manejable. El estudio identificó además firmas inmunológicas reconocibles en los perfiles de la microbiota intestinal y la arquitectura clonal de los receptores de células T de los respondedores.^[22]

Además del eje PD-1/PD-L1, CTLA-4 representa otro punto de control inmunitario crucial. CTLA-4 ejerce efectos inmunosupresores al unirse competitivamente a las moléculas costimuladoras CD80 y CD86, bloqueando así las señales necesarias para la activación temprana de las células T.^[23] Es importante destacar que el bloqueo combinado de PD-1/PD-L1 y CTLA-4 ha demostrado una mejora sinérgica de las respuestas inmunitarias antitumorales y ha mostrado el potencial para superar la resistencia a la inmunoterapia con un solo agente en ciertos pacientes. Los estudios clínicos han confirmado que esta estrategia de inhibición dual de puntos de control produce tasas de respuesta objetiva y tasas de control de la enfermedad más altas, particularmente en pacientes con CRC MSI-H/dMMR.^[24]

Además de las moléculas de puntos de control inmunitarios, nuestra investigación revela que objetivos como VEGFA, KDR, EGFR y FGFR se investigan con frecuencia en ensayos clínicos. El enfoque en estas moléculas se debe en gran medida a los mecanismos inmunosupresores multicapa y complejos dentro del microambiente tumoral (TME), que a menudo hacen que la inmunoterapia con un solo agente sea insuficiente para lograr efectos antitumorales duraderos y de amplio espectro.^[25] Por lo tanto, cada vez se presta más atención a las estrategias de combinación que integran los inhibidores de puntos de control inmunitarios con agentes antiangiogénicos o inhibidores dirigidos a EGFR, FGFR y otras vías. La justificación es superar la barrera inmune tumoral a través de la sinergia de múltiples vías.

Las terapias de combinación que involucran inhibidores de puntos de control inmunitarios y agentes multi-dirigidos ofrecen varias ventajas. En primer lugar, los fármacos antiangiogénicos ayudan a normalizar la vasculatura tumoral aberrante, mejorando así la infiltración y activación de las células inmunitarias.^[26] Además, estos regímenes pueden disminuir la acumulación de células inmunosupresoras dentro del TME, como las células supresoras derivadas de la médula ósea y las células T reguladoras, mejorando en última instancia la respuesta inmunitaria antitumoral y mejorando la eficacia clínica de los inhibidores de puntos de control inmunitarios.^[27] Es importante destacar que las moléculas de señalización clave, como VEGFA, FGFR y EGFR, se expresan en gran medida en el CRC, donde no solo promueven la angiogénesis y la proliferación tumoral, sino que también remodelan el TME al impedir la infiltración de células inmunitarias y fomentar un entorno inmunosupresor.^[28] Un estudio de un solo brazo en fase II en pacientes MSS y con RAS de tipo salvaje (ChiCTR2000035642) evaluó la eficacia de tislelizumab en combinación con cetuximab e irinotecán. Entre los 33 pacientes que recibieron un tratamiento de tercera línea o posterior, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 33%, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 7,3 meses y una mediana de supervivencia global (SG) de 17,4 meses, superando la eficacia de referencia informada para la quimioterapia o las terapias dirigidas existentes. El estudio reveló además, a través del análisis de ctDNA y el proteoma inmunitario periférico, que una baja carga mutacional basal, una marcada disminución de ctDNA durante el tratamiento y las firmas de activación de proteínas inmunitarias se asociaron significativamente con una mejora del pronóstico.^[29]

Además, la evidencia sugiere que la activación de las vías que involucran a EGFR y FGFR puede aumentar la expresión de PD-L1 en las células tumorales, promoviendo así la evasión inmunitaria. Estas características moleculares subrayan la justificación para desarrollar terapias de combinación basadas en inhibidores de puntos de control inmunitarios dirigidas a estas vías, que han surgido como estrategias prometedoras para superar las limitaciones terapéuticas de la inmunoterapia con un solo inhibidor de puntos de control inmunitarios, particularmente en el CRC.^[30]

Los estudios clínicos y preclínicos recientes refuerzan los beneficios de estos enfoques de combinación multi-dirigidos. Por ejemplo, en un ensayo clínico (NCT02060188), se administró nivolumab en combinación con ipilimumab a pacientes con CRC metastásico MSI-H/dMMR previamente tratados, lo que produjo una tasa de respuesta objetiva del 55%, una tasa de SLP de 12 meses del 71% y una tasa de SG de 24 meses del 79%.^[21] Además, un informe de un ensayo clínico (NCT02992912) describió a un paciente con CRC metastásico dMMR que logró una respuesta y permaneció libre de progresión. La combinación de nivolumab con ipilimumab a baja dosis logró una tasa de respuesta objetiva del 55% en cohortes de pacientes comparables, con una tasa de SLP de un año tan alta como el 77%.^[31] Otro ensayo clínico (2017–000977-35) sugirió el beneficio potencial de las combinaciones de inhibidores de puntos de control inmunitarios en el CRC; la mediana de SLP para el tratamiento de primera línea del CRC con la combinación de FOLFOXIRI y bevacizumab superó los 12 meses.^[32]

En apoyo de estas observaciones clínicas, la investigación básica ha dilucidado los mecanismos subyacentes de la sinergia. Por ejemplo, Xu et al. encontraron que el agente antiangiogénico endostatina, cuando se combinó con un anticuerpo anti-PD-1, inhibió notablemente el crecimiento tumoral al mejorar el reclutamiento y la activación de las células inmunitarias dentro del TME. En conjunto, estos hallazgos destacan que las terapias de combinación multi-dirigidas no solo abordan los cuellos de botella de eficacia de la inmunoterapia con un solo inhibidor de puntos de control inmunitarios, sino que también representan estrategias innovadoras para reprogramar el TME y optimizar la inmunoterapia en el CRC.^[33]

Nuestro estudio también encontró que los objetivos de enzimas metabólicas, como la timidilato sintetasa (TS), se mencionan con frecuencia en los ensayos clínicos. TS es el objetivo molecular primario de los agentes quimioterapéuticos como el 5-fluorouracilo (5-FU) y tradicionalmente se ha considerado un regulador clave de la proliferación celular.^[34] Con el auge de la inmunoterapia, la evidencia creciente sugiere que los fármacos quimioterapéuticos convencionales, como el 5-FU, el oxaliplatino y el irinotecán, pueden inducir la muerte celular inmunogénica, promover la liberación de antígenos asociados al tumor, mejorando así la inmunogenicidad tumoral y promover respuestas anti-inmunitarias más eficaces cuando se utilizan en combinación con inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los estudios clínicos recientes han evaluado la eficacia de la combinación de inhibidores de puntos de control inmunitarios, como los anticuerpos anti-PD-1, con los regímenes de quimioterapia estándar en el tratamiento del CRC metastásico. Estos estudios han demostrado que las combinaciones de quimio-inmunoterapia mejoran significativamente la SLP y la SG en comparación con la quimioterapia o la inmunoterapia sola. El beneficio terapéutico de este enfoque es particularmente notable en pacientes con subtipos moleculares específicos.^[35] Cabe destacar que los inhibidores de puntos de control inmunitarios de nueva generación dirigidos al gen de activación de linfocitos 3, al receptor inmunitario de células T con dominios Ig e ITIM y otras moléculas emergentes han entrado en la fase I/II de desarrollo clínico para el CRC. Estos agentes representan estrategias prometedoras para superar los mecanismos de resistencia y ampliar la eficacia de la inmunoterapia más allá de los estándares actuales. Se espera que la incorporación de estos nuevos objetivos diversifique aún más los regímenes de combinación y dé forma al futuro panorama de la inmunoterapia de precisión en el CRC.^[36]

Más allá de los factores biológicos tumorales tradicionales, la investigación reciente se ha centrado cada vez más en la influencia de los factores del estilo de vida y ambientales en el estado inmunitario del huésped, el TME y las respuestas a la inmunoterapia. El estrés crónico, los patrones dietéticos, la obesidad, la microbiota intestinal, el tabaquismo y la actividad física pueden alterar la composición del TME a través de mediadores inflamatorios, vías metabólicas y la infiltración de células inmunitarias, regulando así las respuestas a la inmunoterapia. Por ejemplo, una dieta alta en grasas puede suprimir la actividad de las células dendríticas y disminuir la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios.^[37]

La epidemiología patológica molecular (MPE) es un campo interdisciplinario emergente que integra la epidemiología tradicional con la patología molecular para dilucidar las complejas interacciones entre el estilo de vida, los factores ambientales, los biomarcadores inmunitarios y los resultados clínicos en el cáncer colorrectal.^[38] La investigación de MPE permite la investigación de cómo las exposiciones específicas interactúan con las características moleculares de los tumores para influir en el riesgo de enfermedad, la progresión y la respuesta a la inmunoterapia. Los estudios recientes han demostrado que los enfoques de MPE pueden descubrir nuevas vías etiológicas, identificar subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse de intervenciones personalizadas e informar los ensayos clínicos basados en biomarcadores.^[39] La integración de los marcos de MPE en la investigación futura facilitará estrategias de prevención y tratamiento más personalizadas al tener en cuenta la variabilidad individual tanto en las exposiciones como en la biología tumoral. Estos avances tienen implicaciones sustanciales para la práctica clínica y la inmunoterapia de precisión en el CRC.

Este estudio presenta un análisis exhaustivo y sistemático de los ensayos clínicos globales que investigan los mecanismos y las estrategias terapéuticas de los inhibidores de puntos de control inmunitarios en el CRC. Al aprovechar la base de datos Trialtrove, la revisión abarcó 1479 ensayos de intervención registrados desde 1997 hasta 2025, proporcionando así una amplia perspectiva temporal y geográfica sobre la evolución del panorama de la terapia basada en inhibidores de puntos de control inmunitarios. Además, nuestro estudio informó sobre los principales objetivos moleculares y las tendencias de desarrollo de la terapia de combinación multi-dirigida. El análisis destaca los cambios en las diferentes fases de los ensayos y las regiones globales, lo que subraya tanto la creciente inversión en investigación como los enfoques innovadores que se están persiguiendo para superar la resistencia y la heterogeneidad en la inmunoterapia del CRC. Además, el estudio proporciona un valioso apoyo teórico para la inmunoterapia de precisión y la investigación traslacional futura en este campo. Sin embargo, existen varias limitaciones en este estudio que merecen consideración. En primer lugar, la fuente de datos se limitó a la base de datos Trialtrove, que puede no capturar todos los ensayos relevantes, particularmente aquellos registrados en otras plataformas o estudios no publicados, lo que podría introducir un sesgo de selección. En segundo lugar, el análisis se basó principalmente en la información registrada sobre los mecanismos y los objetivos, en lugar de en los resultados clínicos detallados, como la eficacia o la seguridad, lo que limita la información directa sobre el impacto en el mundo real de las diversas estrategias terapéuticas. Además, si bien reconocemos los desafíos que plantea la heterogeneidad tumoral y la resistencia inmunitaria, no realizamos una exploración en profundidad de las respuestas específicas de los subgrupos o las barreras de traslación de la investigación en fase temprana a la aplicación clínica en fase tardía. Finalmente, existe una falta de discusión prospectiva sobre el desarrollo de políticas, los marcos de colaboración y las estrategias para acelerar la traslación clínica y la adopción de enfoques inmunoterapéuticos innovadores para el CRC.

Conclusión

Este estudio integró sistemáticamente los datos de ensayos clínicos sobre inhibidores de puntos de control inmunitarios en el CRC de todo el mundo, revelando de manera integral la distribución de los principales objetivos moleculares, las diferencias regionales geográficas y las tendencias de desarrollo de la terapia de combinación multi-dirigida. El estudio mostró que los regímenes sinérgicos de múltiples vías que combinan inhibidores de puntos de control inmunitarios con fármacos antiangiogénicos y fármacos dirigidos a nivel molecular se han convertido en una dirección importante para superar las limitaciones de la inmunoterapia tradicional, mejorar la eficacia y ampliar la población de beneficiarios. Los esfuerzos futuros deben centrarse en aclarar los mecanismos involucrados, optimizar las estrategias de terapia de combinación y promover ensayos clínicos multicéntricos a gran escala y de alta calidad para validar y refinar la aplicación de la inmunoterapia en el CRC.