Perfiles genómicos de alta carga mutacional tumoral en cáncer colorrectal estable en microsatélites revelan alteraciones del camino de señalización MAPK después del tratamiento con anti-EGFR.

Los estudios traslacionales han proporcionado evidencia de que los tratamientos dirigidos y la quimioterapia pueden inducir un estado de mutabilidad adaptativa con un aumento en la carga mutacional tumoral. Realizamos un análisis de variantes patogénicas (VP) detectadas mediante perfilación genómica integral basada en biopsia líquida (LBx) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) refractario a la quimioterapia y estable microsatelital previamente tratados con anti-receptor epidermal de factor de crecimiento (EGFR) dentro de los estudios VELO y CAVE-2 GOIM en comparación con mCRC no tratado previamente con anti-EGFR incluido en el ensayo CAPRI-2 GOIM. En total, se incluyeron 559 pacientes con muestras disponibles para análisis por LBx. Los tumores pretreatados con EGFR tuvieron una rica concentración significativa de VP en la vía de señalización MAPK con una carga mutacional tumoral (TMB) mediana [6 intervalo intercuartil (IQR 4-11) versus 4 (IQR 3-9), P < 0,0001]; el 33,8% de los pacientes pretreatados tuvieron una TMB con ?10 mutaciones por megabase en comparación con el 9,7% de los pacientes antes del tratamiento anti-EGFR de primera línea.

Una mayor carga mutacional se correlacionó con KRAS (q = 0,07), BRAFV600 (q = 0,01), ERBB2 AMP (q = 0,06) y EGFR ECD (q = 0,07) VP. Esta asociación no se observó en pacientes no tratados previamente con fármacos anti-EGFR. Las mutaciones de MAPK estuvieron asociadas con una mayor TMB en las muestras pretreatadas con anti-EGFR (beta = 4,0, P < 0,0001), pero no en las muestras no tratadas previamente con anti-EGFR (beta 1,2, P = 0,4).

Estos hallazgos podrían respaldar la investigación de la inmunoterapia en pacientes con mCRC pretreatados con inhibidores de EGFR y alta carga mutacional.