Mosperafenib es un nuevo inhibidor de BRAF, denominado «paradox breaker», que ha demostrado una potente actividad preclínica en el cáncer colorrectal con mutaciones en el gen BRAF.

El beneficio terapéutico de la combinación del inhibidor de BRAF de primera generación, encorafenib, y el anticuerpo bloqueador de EGFR, cetuximab, en el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico (CCR) que presenta mutaciones BRAF V600E sigue siendo limitado y de corta duración. Aquí, presentamos la caracterización preclínica del inhibidor de BRAF de nueva generación, mosperafenib (RG6344/RO7276389), en modelos de cáncer colorrectal (CCR). Mosperafenib fue diseñado como un fármaco que rompe la paradoja de la vía MAPK. Dado que no desencadena una sobreactivación de P-ERK en contextos BRAF WT, planteamos la hipótesis de que podría conducir a un perfil de seguridad mejorado, al tiempo que se logra una mayor cobertura del objetivo en la clínica.

En experimentos in vivo realizados en modelos de xenoinjerto que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF, la monoterapia con mosperafenib superó a la combinación de encorafenib/cetuximab a dosis clínicamente relevantes, lo que indica una mayor actividad de mosperafenib. La combinación de mosperafenib y cetuximab demostró una potente actividad, con regresión tumoral y beneficios de supervivencia a largo plazo en modelos que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF y en modelos PDX derivados de pacientes que habían progresado con la terapia de encorafenib/cetuximab, lo que respalda la actividad de mosperafenib incluso en pacientes que ya habían recibido tratamiento con inhibidores de BRAF. Estudios adicionales de combinación de mosperafenib con FOLFOX dieron como resultado una regresión tumoral y una actividad superior en comparación con la misma combinación con encorafenib. En conjunto, estos datos proporcionan una sólida base preclínica para la actividad potencialmente transformadora de mosperafenib como monoterapia y como un fármaco inhibidor de BRAF preferido para el tratamiento combinado del CCR con mutaciones BRAF.