En el cáncer colorrectal, RAS y BRAF son puntos de mutación importantes en la vía de señalización RAS-MAPK. Estas mutaciones génicas se conocen como causantes importantes de resistencia a las terapias con anticuerpos anti-EGFR. Recientemente se ha reportado que la quinasa aurora A (AURKA), una de las quinasas mitóticas, interactúa con la vía de señalización EGFR-RAS-MAPK. En este estudio, examinamos si la combinación de MK-5108 (inhibidor de AURKA) y trametinib (inhibidor de MEK) potenciaba el efecto antitumoral en líneas celulares de cáncer colorrectal.
La combinación de MK-5108 y trametinib mostró mejoras sinérgicas del efecto antitumoral en tres líneas celulares de cáncer colorrectal con mutaciones de KRAS o BRAF. El análisis del ciclo celular mostró la inducción de arrestos G2/M y G1 por MK-5108 y trametinib, respectivamente, y el potencial aumento del arresto G1 con la combinación de los dos medicamentos. La adición de MK-5108 a trametinib mejoró la supresión de la expresión de p-ERK y otras proteínas relacionadas con la progresión G1/S. En células HCT116, que poseen TP53 del tipo wt, la terapia combinada indujo una mayor supresión de proliferación celular e inducción de apoptosis que en células knockout de TP53.
Estos efectos estuvieron relacionados con el potencial aumento de la expresión de p53 y la activación de caspasas.
En conclusión, la combinación de MK-5108 y trametinib puede inhibir sinérgicamente la división celular tumoral tanto en presencia como en ausencia de mutaciones de TP53, y con mutaciones de KRAS o BRAF.
Además, la terapia combinada podría ser más efectiva en células con TP53 del tipo wt.
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