Antecedentes: El cáncer colorrectal de inicio temprano (EOCRC), definido como diagnóstico antes de los 50 años, está aumentando rápidamente y afecta desproporcionadamente a poblaciones de alto riesgo, en particular a individuos hispanos/latinos (H/L), quienes experimentan las mayores tasas de incremento en incidencia y mortalidad. Mientras que estrategias de prevención y tamizaje han reducido las tasas de cáncer colorrectal de inicio tardío (LOCRC), el EOCRC permanece fuera de las pautas estándar de tamizaje y se proyecta que será la principal causa de muerte por cáncer en individuos de 20 a 49 años para 2030. FOLFOX (ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino) es un tratamiento estándar de primera línea para CRC estable microsatelital (MSS) sin mutaciones accionables; sin embargo, su eficacia y impacto genómico en EOCRC, particularmente en grupos subrepresentados, permanecen poco comprendidos. La vía del fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) regula el crecimiento celular, la supervivencia y la metabolización, y sus alteraciones han sido implicadas en resistencia terapéutica y resultados adversos.
Sin embargo, la prevalencia, relevancia clínica y asociaciones específicas del tratamiento de las alteraciones de la vía PI3K en EOCRC permanecen poco exploradas. Métodos: Analizamos datos de mutación somática y clínicos de 2515 pacientes con CRC (266 H/L y 2249 No Hispanos Blancos [NHW]) a través de conjuntos de datos genómicos públicos disponibles. Los pacientes fueron estratificados por edad al diagnóstico (EOCRC < 50 vs. LOCRC ? 50), ascendencia (H/L vs. NHW) y estado del tratamiento con FOLFOX.
Las alteraciones en la vía PI3K, incluyendo mutaciones en PIK3CA, PTEN, isoformas de AKT y genes reguladores, fueron identificadas utilizando definiciones de vías curadas. La prevalencia de las mutaciones se comparó entre grupos mediante pruebas exactas de Fisher o chi-cuadrado.
Se desplegó AI-HOPE-PI3K, una plataforma de IA conversacional, para automatizar la construcción de cohortes, estratificar subgrupos y realizar análisis de supervivencia post hoc. Resultados: Las alteraciones en la vía PI3K se observaron en todos los grupos demográficos. En pacientes EO NHW tratados con FOLFOX, el análisis de Kaplan-Meier reveló una supervivencia general significativamente reducida entre aquellos con alteraciones en la vía PI3K (n = 124) en comparación con sus contrapartes sin alteraciones (n = 251; p = 0,0008), identificando las alteraciones como un marcador pronóstico candidato en este subgrupo. La interrogación de subgrupos guiada por IA destacó señales específicas de mutación: INPP4B y RPTOR emergieron como candidatos exploratorios en pacientes EO H/L, pero no mostraron una riqueza significativa específica del tratamiento o ascendencia al someterse a pruebas confirmatorias. De manera similar, el análisis estratificado por ascendencia de mutaciones PIK3R2 reveló tasas comparables en EO H/L (1,37%) y EO NHW (1,6%) pacientes tratados con FOLFOX (p = 1,0).
El análisis del paisaje molecular a través de grupos de edad y ascendencia reveló eventos moleculares diversos-incluyendo sinónimos, nonsense, sitios de unión, desplazamientos marcos y delecciones enmarcadas-destacando la heterogeneidad de la disrupción de la vía PI3K. Conclusiones: Este estudio identifica las alteraciones en la vía PI3K como un potencial marcador pronóstico de supervivencia pobre en pacientes EO NHW que reciben FOLFOX y descubre diferencias mutacionales específicas del tratamiento y ascendencia en poblaciones de alto riesgo con CRC. Al integrar variables clínicas, moleculares y de tratamiento, las plataformas AI-HOPE y AI-HOPE-PI3K permitieron un análisis rápido, reproducible y detallado de conjuntos de datos complejos.
Estos hallazgos subrayan la necesidad de perfiles moleculares informados por ascendencia para optimizar estrategias terapéuticas y destacan la interrogación guiada por IA como una herramienta poderosa para avanzar en oncología precisa en poblaciones con CRC subrepresentadas y desproporcionadamente afectadas.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!