La desregulación del camino de señalización PI3K/Akt/mTOR es un rasgo distintivo en el desarrollo del cáncer colorrectal (CRC), lo que la convierte en un objetivo importante para el descubrimiento de fármacos anticancerígenos.
Sin embargo, la eficacia limitada y la pobre selectividad han obstaculizado significativamente la aplicación clínica de inhibidores PI3K/mTOR. Para superar estas limitaciones, diseñamos una serie de nuevos conjugados de pequeñas moléculas (SMDCs) al conectar inhibidores potentes de PI3K/mTOR a ligandos dirigidos a proteína quinasa 90 del estrés extracelular (eHSP90) mediante enlaces cleavables. Esta estrategia explota la sobreexpresión de eHSP90 en tumores para facilitar la endocitosis mediada por receptores y la liberación selectiva intracelular de la carga activa dentro del microambiente tumoral. Entre los conjugados sintetizados, CC-11 emergió como una compuesta líder con actividad de unión a HSP90 potente (IC50 = 15 nM) y inhibición del kinasa PI3K? (IC50 = 0,54 nM).
CC-11 demostró una superioridad en la actividad antiproliferativa in vitro contra líneas celulares de CRC (HCT-116 IC50 = 0,20 µM; HT-29 IC50 = 0,89 µM) mientras mostraba una mayor selectividad (50 veces) sobre células hepáticas normales en comparación con su contraparte inhibitora monomérica de PI3K (CC-M-1). Experimentos de inactivación génica confirmaron que la actividad de CC-11 depende de la presencia de HSP90. Importante, CC-11 logró una eficacia significativamente mejorada in vivo en modelos xenograftados HCT-116 (inhibición del crecimiento tumoral = 62,12 %) en comparación con CC-M-1 (32,95 %), sin observar toxicidad. Estudios mecanísticos validaron la participación del objetivo mediante la supresión del camino de señalización PI3K/mTOR.
Aunque se requiere una optimización adicional de la estabilidad plasmática, este trabajo destaca el potencial de los SMDCs que utilizan ligandos HSP90 para mejorar tanto la selectividad como la eficacia de los inhibidores PI3K/mTOR, posicionando a CC-11 como un candidato prometedor para el tratamiento dirigido del CRC.
Inicia sesión o regístrate para acceder al texto completo
¡Aún no hay comentarios. Sé el primero en comentar!