Relevancia traslacional del paisaje genómico de cánceres colorrectales y pancreáticos mutantes de KRASG12D.

Antecedentes: La mutación de conductor KRASG12D es una de las más prevalentes en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y adenocarcinoma colorrectal (CRC).

Aunque esta alteración genética está asociada con un pronóstico desfavorable y resistencia a la quimioterapia, características genómicas adicionales pueden contribuir al comportamiento de los PDAC y CRC mutantes de KRAS. Objetivo: Aquí, nos propusimos definir el paisaje de estas características genómicas adicionales de los mutantes de KRASG12D en PDAC y CRC, y su impacto en los resultados clínicos.

Pacientes y métodos: Este análisis retrospectivo utilizó datos de ADN tumoral circulante de dos cohortes con CRC avanzado y PDAC: una cohorte nacional de Guardant (n = 27.497) y una cohorte del Mayo Clinic (n = 1434). Los pacientes se categorizaron en tres grupos: KRASG12D solo, KRASG12D con alteraciones de resistencia supuestas, y no detectado (ND) KRAS. Se resumieron las coocurrencias genómicas.

La supervivencia global (OS) se comparó entre los grupos utilizando análisis de Kaplan-Meier y análisis multivariable de supervivencia. Resultados: Entre los pacientes con mutación de KRASG12D, se detectaron alteraciones oncogénicas adicionales en el 34,5% del CRC y en el 11,5% del PDAC en la cohorte nacional; en el 38,9% del CRC y en el 17,4% del PDAC en la cohorte del Mayo Clinic. Las alteraciones oncogénicas adicionales comunes incluyeron amplificaciones de EGFR, mutaciones puntuales adicionales de KRAS, y alteraciones en NRAS, BRAF y PIK3CA.

Los pacientes con KRASG12D y estas alteraciones tuvieron una supervivencia mediana significativamente más corta en comparación con aquellos con KRASG12D solo y ND de KRAS para CRC (p G12D y alteraciones oncogénicas adicionales fue la única variable significativamente asociada con los resultados de OS en ambos CRC y PDAC. Conclusiones: Describimos el paisaje genómico de los mutantes de KRASG12D en CRC y PDAC, demostrando que los casos a menudo tienen alteraciones oncogénicas adicionales vinculadas a la resistencia a la inhibición de KRAS. Estas alteraciones también están asociadas con un pronóstico peor. Reconocer estas alteraciones puede informar nuevas estrategias terapéuticas. Se requieren estudios adicionales para validar estos hallazgos en ensayos clínicos en curso.