La identificación de genes con mutaciones significativas en los tumores ayuda a comprender la etiología de la enfermedad y la supervivencia, y puede facilitar el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas. Nuestro objetivo fue detectar y caracterizar los genes mutados en un grupo amplio y bien caracterizado de cánceres colorrectales. En muestras de tumor y de tejido normal pareado de 6.111 pacientes con cáncer colorrectal, secuenciamos 199 genes identificados a partir del secuenciamiento completo del exoma de más de 1.100 tumores. Los análisis se centraron en las mutaciones no silenciosas.
Clasificamos los genes con mutaciones significativas después de la estratificación por estado de hipermutación y estimamos las asociaciones de los genes/vías mutados con la supervivencia específica de la enfermedad (DS) mediante regresión de Cox, ajustando por edad, sexo, carga mutacional, estado de hipermutación y estudio, al tiempo que se tuvo en cuenta las múltiples comparaciones (n = 4.874). Identificamos 57 genes que presentaban mutaciones significativas en el cáncer colorrectal, incluidos 9 que no se habían notificado previamente. Entre los genes individuales, solo las mutaciones de BRAF p.V600E se asociaron significativamente con una peor supervivencia después de la corrección para las múltiples pruebas (HR 1,96, P = 2,07 × 10-10), con una asociación más pronunciada entre aquellos con tumores no hipermutados (HR 2,24, P = 1,79 × 10-12). También observamos asociaciones estadísticamente significativas con la supervivencia para cuatro vías mutadas: TP53/ATM (HR 1,24, P = 7,96 × 10-4), RTK/RAS (HR 1,33, P = 3,81 × 10-6), TGF-beta (HR 1,25, P = 1,85 × 10-3) y WNT (HR 0,81, P = 2,52 × 10-03).
Identificamos 9 genes con mutaciones significativas, algunos de los cuales son dianas terapéuticas conocidas. Entre los genes individuales, solo la mutación de BRAF p.V600E se asoció significativamente con la supervivencia DS, lo que sugiere un impacto limitado en la supervivencia de las mutaciones que impulsan el desarrollo del cáncer colorrectal.
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